Авторы:
Михайлова Емилия Ауреловна
Доктор медицинских наук, профессор
Харьковский национальный медицинский университет
Руководитель отдела психиатрии
ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков»
Национальная Академия медицинских наук Украины
Локошко Денис Владимирович
Клинический ординатор
МДП «Институт проблем управления» Национальной Академии наук Украины
Большакова Елизавета Михайловна
Студент
Федеральное государственное бюджетное
Образовательное учреждение высшего образования
Новосибирский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Текст статьи:
Митохондрии – крайне динамичные органеллы. При этом уже очевидно, что постоянно проходящие в них циклы слияния и деления адаптируют морфологию митохондриального пула к энергетическим потребностям клетки.
Митохондриальная морфология сильно различается в разных типах клеток. Основной фактор, который на нее влияет – это то, насколько высокая активность данной клетки в конкретный момент времени. Кроме того, необходимость в динамической перестройке митохондриального пула может быть обусловлена клеточным стрессом. Наиболее частые причины, которые провоцируют его развитие – это гипоксия, ацидозы, острые и хронические интоксикации, алиментарные дефициты важных метаболитов и др. [9].
В зависимости от типа клетки, а также физиологических или патологических условий, митохондрии в ней либо образуют большие взаимосвязанные сети, либо присутствуют в форме многочисленных морфологически различных малых органелл [4-6]. Эта митохондриальная динамика реализуется за счет двух антагонистических процессов: слияния и деления, соответственно.
Такие быстрые морфологические адаптации напрямую связаны с фугкциональной активностью митохондрий. И среди таких активностей на первом месте находится, конечно, максимально эффективная работа по производству энергии [7]. Важнейшим фактором обеспечения высокопроизводительного энергосинтеза являются слияние, деление и митофагия митохондрий. Посредством таких динамических процессов контролируется их морфология, обновляются внутренние и внешние мембраны, а также содержимое матрикса, снижается мутантная нагрузка на митохондриальную ДНК [8].
Митохондриальная динамика возможна за счет работы механохимических белковых ферментов-динаминов [17]. Эти протеины формируют большие сборки, которые и моедрируют процессы деления, слияния и митофагии. Деление и митофагия происходят под действием, соответственно, белков Drp1 (Dynamin-related protein 1) и Dnm2 (Dynamin-2) [18]. За слияние внешних мембран отвечают митофузины 1 и 2 (Mfn1 и Mfn2), а за слияние внутренних – ГТФаза OPA1 [19].
Биоэнергетическая роль распределения митохондрий в клетке
Прослеживается довольно четкая взаимосвязь между распределением митохондрий в клетке и требований по клеточному энергоснабжению. Так, отличным примером здесь могут служить сперматозоиды млекопитающих. Основное количество митохондрий в них концентрируется преимущественно на проксимальной части жгутика в области, называемой «midpiece», где они образуют своеобразные спиральные структуры, которые обернуты вокруг центральной аксонемы. [28, 29]. Благодаря этому они обеспечивают оптимальное энергоснабжение АТФ жгутиковых моторных белков, от активности которых напрямую зависит и двигательная активность сперматозоида. Отсюда можно сделать вывод, что правильное распределение митохондрий и здоровье митохондриального пула в целом является одним из важнейших условий мужской фертильности.
Более того, ранее было показано, что хорошая митохондриальная динамика даже коррелирует с сексуальным поведением приматов. Чем она была интенсивнее и чем большее количество митохондрий обнаруживалось в сперматозоидах, тем выше была половая активность самцов. Несколько забегая вперед можно предположить, что здесь важную роль играет увеличение концентрации уролитина А, который как продемонстрировали исследования последних лет, является одним из стимуляторов митохондриальной динамики. Подтверждением этой версии служит то, что данный факт, сегодня нашедший свое доказательство в эксперименте, уже известен в культуре многих народов. Ими давно было отмечено, что такие продукты, как гранат, клубника, грецкие орехи или мускатный виноград являются афродизиаками, то есть увеличивают сексуальную активность. Во всех этих продуктах велика концентрация эллаготаннинов, которые в желудке распадаются до эллаговой кислоты. А она в свою очередь служит основным субстратом для производства уролитина А кишечной микрофлорой.
На настоящий момент не осталось сомнений в прямой функциональной связи между изменениями энергетического метаболизма и адаптацией митохондриальной морфологии в клетках млекопитающих. Крупные митохондрии и образованные ими слитые между собой митохондриальные сети часто присутствуют в метаболически активных клетках. К ним относятся ооциты, нервная и мышечная ткань, секретирующие участки эндокринных органов и т.д. А небольшие, фрагментированные в результате делений митохондрии более распространены в покоящихся и энергетически малоактивных клетках – адипоцитах, остеоцитах, фиброзных клетках соединительной ткани и др.
Биоэнергетическая роль слияния митохондрий
Слияние дает сразу два важных биологических эффекта. Во-первых, таким образом перемешивается и обновляется содержимое митохондрий. Во-вторых, это основной путь создания расширенных митохондриальных сетей. И то, и другое крайне важно при высоких потребностях клетки в энергии, а также при различных митохондриальных дисфункциях и потере из дыхательной емкости, например, в условиях клеточного стресса [13,15,59,60].
В эксперименте фибробласты, лишенные динаминов слияния Mfnl или Mfn2, но при этом сохраняющие неповрежденные митохондрии, постепенно теряли мембранный потенциал, что ухудшало их дыхательную функцию [60]. А вот мутантные по мтДНК клетки, которые содержали сильно фрагментированные, но все еще имевшие возможность к слиянию митохондрии сохраняли необходимый уровень энергообмена и даже наращивали его со временем. На основании этих данных и был сделан вывод о том, что именно митохондриальная динамика, а не количество митохондрий или их распределение является основным фактором поддержания дыхательной активности в клетках.
Кроме того, смешивание и обновление мтДНК, содержимого матриц и мембранных ферментных комплексов сегодня рассматривается, как ключевой аспект сопротивляемости клеточному старению. Митохондриальная теория старения постулирует, что активные формы кислорода (АФК) генерируются в митохондриях, как неизбежные побочные продукты дыхания. И при этом сами АФК индуцируют мутации в мтДНК, а также повреждения мембран и протеинов электронно-транспортной цепи. Соответственно, прогрессивное возрастное накопление таких митохондриальных дефектов приводит к постепенному ухудшению энергообмена, потере биоэнергетического потенциала и, в конечном счете, развитию ряда патологий и гибели всего организма [65, 66]. При этом важно, что повреждения мтДНК супероксидантами носят стохастический характер. А значит, в один момент времени в клетке будут сосуществовать мтДНК с различными мутантными генами. Такое состояние называют митохондриальной гетероплазмией и одним из ее самых ярких проявлений как раз и становится клеточная респираторная недостаточность. Однако, как показали эксперименты, когда эти митохондрии имеют возможность слияния, то происходит автоматическая комплементация поврежденных участков интактными аллелями. И это удивительным образом восстанавливает дыхательную активность клеток всего за несколько дней [67].
Эти данные свидетельствуют о том, что митохондриальное слияние – это один из важнейших механизмов замедления клеточного старения.
Многие исследователи отмечают также и значительную энергетическую роль расширенных митохондриальных сетей, которые также образуются в результате слияния. Было даже предложено рассматривать их, как электрически соединенные системы, выполняющие функцию своеобразных внутриклеточных силовых проводящих кабелей [[49, 50, 70]. Согласно этой гипотезе, протеиновые комплексы дыхательной цепи генерируют мембранный потенциал в богатых кислородом областях клетки, а затем этот мембранный потенциал передается вдоль митохондриальных нитей в отдаленные, бедные кислородом районы клетки, где он может быть использован для генерации энергии при помощи АТФ-синтазы. Логичным выводом отсюда становится тот факт, что эффективная передача мембранного потенциала по митохондриальным сетям особенно важно в больших клетках, которые имеют высокую потребность в энергии. Примером таких клеток могут служить миоциты, а также эффекторные и аффекторные нейроны [70].
Биоэнергетическая роль митохондриального деления
Деление митохондрий, как и их слияние, несете на себе несколько функций. Прежде всего, это разбиение и наследование органелл в процессе деления самих клеток. Во-вторых, это выброс цитохрома C и других белков межмембранного пространства, необходимых для своевременного апоптоза. В-третьих – это генерация небольших фрагментированных митохондрий, способных быстро перемещаться вдоль цитоскелета [20, 22, 24]. Наконец, было отмечено, что деление митохондрий с последующей митофагией необходимо для устранения необратимо поврежденных органелл из общего митохондриального пула клетки. Эта активность представляет собой мощный механизм контроля качества митохондрий, а значит, напрямую влияет на поддержание энергоснабжения клеток, тканей и всего организма в целом [77].
Эксперименты с флуоресцентно помеченными митохондриями в клеточных культурах показали, что в процессе делания часто образуются две отличающиеся дочерние митохондрии. Одна из них имеет высокий мембранный потенциал, а вторая – крайне низкий. Более того, было отмечено, что митохондрия с низким мембранным потенциалом имеет малую концентрацию митофузинов и ОРА1, а потому намного реже входит в слияние с другими митохондриями. В большинстве случаев она попросту разрушается в процессе митофагии [78]. Это означает существование неких внутримитохондриальных процессов, позволяющих отбраковывать их некачественные компоненты буквально на молекулярном уровне и посредством деления создавать своеобразный «контейнер с мусором», подлежащий уничтожению. Конкретные принципы работы этого удивительного молекулярного механизма контроля еще предстоит изучить. Но уже сейчас очевидно, что в долгосрочной перспективе этот механизм способствует поддержанию здоровья митохондриальной популяции и сохранения ее биоэнергетической мощности [78].
Выводы
Митохондриальная динамика регулируется как внутриклеточными механизмами, так и внешними воздействиями. Например, ее можно стимулировать при помощи притока уролитина А, о чем мы уже упоминали выше. Продукты для поддержания митохондриальной динамики на должном уровне только начали появляться на рынке. Например, одним из первых представителей таких функциональных продуктов здорового питания является T8 Mit Up, который производит компания VILAVI. Действующим компонентом в его составе являются эллаготаннины – сырье для производства уролитина А микробиотой кишечника. Также в нем содержатся полипренолы растительного происхождения, обладающие подтвержденной способностью нейтрализовать агрессивность активных форм кислорода. Это помогает снизить уровень повреждения митохондрий в результате оксидативного стресса.
Таким образом, в качестве внешнего эффектора уролитин А способен стимулировать слияние и деление митохондрий – антагонистические процессы, каждый из которых полезен для тех или иных адаптаций митохондриальной морфологии и разных условий биоэнергетических требований клетки:
- Большие митохондриальные сети часто встречаются в энергетически активных клетках, а также при резком возрастании энергопотребления, например, при стрессах.
- Слияние позволяет максимизировать синтез АТФ, задействуя в дыхательных процессах одновременно весь клеточный митохондриальный пул.
- Слияние компенсирует накопление митохондриальных мутаций в гетероплазмических клетках и тем самым затормаживает клеточное старение.
- Наконец, разветвленные митохондриальные сети способствуют быстрому перераспределению энергетического синтеза в больших клетках.
- Фрагментация митохондрий делением – форма поддержания оптимального энергетического гомеостаза в покоящихся клетках.
- Также активное деление – это механизм обновления и контроля качества митохондрий, от которого напрямую зависит поддержание биоэнергетического потенциала клеток.
- Митофагия позволяет эффективно избавляться от тех органелл, которые накопили критическое количество повреждений.