ПОЛИПРЕНОЛЫ И ДОЛИХОЛЫ, КАК ВАЖНЫЙ КОМПОНЕНТ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ФОСФОЛИПИДНЫХ МЕМБРАН. ОБЗОР ДАННЫХ СОВРЕМЕННОЙ НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Авторы:

Михайлова Емилия Ауреловна

Доктор медицинских наук, профессор
Харьковский национальный медицинский университет
Руководитель отдела психиатрии
ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков»
Национальная Академия медицинских наук Украины

Локошко Денис Владимирович

Клинический ординатор
МДП «Институт проблем управления» Национальной Академии наук Украины

Большакова Елизавета Михайловна

Студент
Федеральное государственное бюджетное
Образовательное учреждение высшего образования
Новосибирский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Российской Федерации

Аннотация:

В статье выполнен метаанализ современных научных данных, посвященных роли полипренолов и долихолов, как части систем клеточной защиты от оксидативного стресса. Рассмотрены
основные механизмы клеточной гибели в результате повреждения фосфолипидных мембран реактивными формами кислорода. Сделаны выводы о возможности применения функциональных продуктов
здорового питания, содержащих полипренолы растительного происхождения, в качестве антиоксидантных профилактических средств.

Ключевые слова:

оксидативный стресс, реактивные формы кислорода, свободные радикалы, редокс-потенциал, антиоксиданты, клеточные мембраны, полипренолы, долихолы.

Текст статьи:

Оксидативный стресс представляет собой мощный повреждающий фактор, зачастую ведущий к клеточной гибели вследствие разрушения бислоя липидной мембраны или необратимого окисления ряда важных участков ДНК. В качестве причины развития таких нарушений исследователи обычно рассматривают критическое изменение редокс-потенциала (reduction-oxidation) клеточных систем поддержания гомеостаза, таких, как, например, окисление/восстановление глутатиона. В результате появляется изобилие токсичных реактивных форм кислорода (РФК), начиная от относительно малоактивных
супероксидов и заканчивая агрессивными гидроксильными радикалами [1].

Основное повреждающее воздействие РФК направлено на фосфолипиды клеточных мембран, а
также пептидные комплексы, как входящие в ее состав, так и циркулирующие в цитоплазме. Нуклеиновые кислоты также могут подвергаться процессам окисления, однако эти процессы имеют менее выраженную интенсивность [2].
Наибольшая концентрация РФК наблюдается во внутренней клеточной среде, где они образуются преимущественно в результате побочных реакций переноса в электронно-транспортной цепи митохондрий, то есть, в процессе выработки энергии. В клетке окислительному стрессу противостоят антиоксидантные системы, нейтрализующие РФК [3].
Однако, такие системы имеют свой предел истощения. При критических изменениях редокс-потенциала возникают серьезные нарушения клеточного гомеостаза, которые в подавляющем большинстве случаев приводят к гибели клетки. Такая гибель может происходить двумя путями: в форме
относительно безопасного апоптоза и токсического некроза. В первом случае, развитие повреждений
идет более медленно, а потому внутреннее содержимое клетки подвергается постепенной деградации
вплоть до относительно простых, стабильных, а главное, нетоксичных продуктов. Во втором случае,
концентрация реактивных форм кислорода растет столь стремительно, что результатом становится
обширное окисление липидов мембраны, а затем и ее разрушение с выходом накопленных в клетке
токсинов во внешнюю среду. И вот этот путь развития оксидативного стресса становится мощным патогенетическим фактором, воздействующим и на окружающие клетки и ткани [4].
Данный механизм развития повреждений вследствие оксидативного стресса сегодня рассматривается в качестве компонента возникновения, например, сахарного диабета [5] или некоторых форм
нарушения фертильности у мужчин [6]. Кроме того, накопление РФК считается одним из важнейших
этиологических факторов нейротоксичности и нейровоспаления. В частности с воздействием свободных радикалов связывают появление синдрома хронической усталости [7], болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний [8]. Наконец, есть веские основания полагать, что именно оксидативный стресс является значимым медиатором процессов старения [9]. Однако, необходимо упомянуть, что у него имеется и несколько полезных для организма эффектов. Так, в некоторых случаях радикалы-оксиданты могут выступать в роли неспецифической иммунной защиты, уничтожая определенные патогены [10], а кроме того, ряд РФК способен брать на себя роль сигнальных молекул [11]. Тем не
менее, такое физиологическое действие оксидативного стресса наблюдается только при сохранении
компетентности клеточных редокс-систем. При их декомпенсации патологическое действие свободных
радикалов нарастает каскадно и быстро выходит на неконтролируемый уровень [12].

На настоящий момент одним из важных компонентов антиоксидантной защиты клетки считаются
изополипренольные соединения и, в первую очередь, их производные – долихолы [13]. При этом свою
защитную функцию долихолы выполняют, прежде всего, становясь частью бислоя фосфолипидных
мембран. По сведениям ряда авторов, они в силу параметров своей вязкости увеличивают текучесть
мембран, а следовательно, и их способности к рекомбинации и замене поврежденных участков липидного бислоя [14]. Кроме того, сами по себе долихолы обладают концевой группой, имеющей тропность
к РФК и связывающей их, что, очевидно, нейтрализует их химическую агрессивность [15].
Более того, значимым фактором такой антиоксидантной активности полипренолов и долихолов,
является их предпочитаемая локализация в клеточных структурах. По причине высокой гидрофобности
полиизопреноидной цепи эти молекулы располагаются между внешним и внутренним слоями мембранных фосфолипидов. Причем не только внешней плазматической мембраны, но и в оболочках таких структур, как лизосомы или аппарат Гольджи [16].
Это означает, что они являются частью механизма, который обеспечивает защиту всех мембран
от перекисного окисления, а следовательно, и защиту клеток и их органелл от разрушения. Согласно
ряду исследований, полиизопреноидные цепи связывают активные формы кислорода, которые генерируются как под воздействием ультрафиолетового или ионизирующего излучения, так и в процессе
внутреннего энергетического митохондриального метаболизма [17].
На настоящий момент все еще ощущается недостаточность знаний о биохимических и физиологических функциях полипренолов и их производных – долихолов. Помимо антиоксидантной активности
имеются сообщения о том, что концентрация этих соединений может рассматриваться в качестве биомаркера старения [18]. Кроме того, давно известна роль свободной и фосфорилированной формы долихолов в процессах гликозилирования белков [19]. Наконец, определенное значение отводится полипренолам, как катализаторам синтеза коэнзима Q10 (убихинона), необходимого для окислительного
фосфорилирования с образованием АТФ, а значит и для энергоснабжения клеток. Кроме того, убихинон восстанавливает антиоксидантную активность α-токоферола и одновременно сам является активным антиоксидантом, хотя и действует в основном во внутриклеточной среде, а не в мембранах [20].

Однако, исследования самих полипренолов и долихолов, как независимых медиаторов мембранных
защитных механизмов нейтрализации оксидативного стресса, начались, по сути, только в конце нулевых годов ХХI века.

Особенный интерес вызывают научные работы, которые направлены на выявление роли полипренолов и долихолов в развитии нейродегенеративных патологий, при которых большое значение
имеют оксидативные повреждения нейроцитов. В первую очередь, это болезнь Альцгеймера [21], болезнь Паркинсона [22] и рассеянный склероз [23]. Актуальность таких исследований растет, поскольку
проблема старения населения, а значит и все большего распространения этих нозологий становится
все более значимой.
Одновременно с этим показано, что неправильное функционирование цепи переноса свободных
радикалов может быть связано не только с возрастной дегенерацией нервной ткани, но и с рядом психоневрологических нарушений, характерных и для более молодых людей. Так, оксидативный стресс
уже признан одной из важнейших причин развития синдрома хронической усталости [24]. Проявлениями этого синдрома являются такие факторы, как потеря работоспособности, ухудшение памяти и концентрации внимания, а также снижение либидо и даже иммунного статуса. Следствием становится
увеличение количества депрессивных расстройств, инфекционных патологий и в целом, существенное
ухудшение качества жизни пациентов, страдающих этим нарушением [25]. При этом, в отличие от
нейродегенеративных патологий, синдром хронической усталости согласно ряду статистических исследований практически не имеет преимущественных возрастных рамок. Скорее он обладает определенной социальной и географической специфичностью и возникает преимущественно у жителей крупных
городов, которые заняты на офисной работе [26]. А значит, поддержание редокс-потенциала нейроцитов путем восполнения дефицита долихолов извне актуально практически для всех слоев населения.

Опираясь на научные сведения последних лет, свидетельствующие о роли РФК в развитии как возрастных нейродегенеративных нозологий, так и других психофизиологических нарушений, разумно
будет предположить, что снижение уровня оксидативного стресса окажет заметный профилактический
эффект в отношении этих патологий. Это окажет прямое оздоравливающее действие и одновременно
даст опосредованные экономические последствия в виде большей результативности труда наиболее
работоспособной страты.
Однако, ранее было продемонстрировано, что в изолированной форме долихолы можно получать только из животных тканей. И при этом довольно сложно достичь той степени очистки, которая бы
позволяла применять такие продукты у людей [27]. В свете вышесказанного логично сделать вывод о
том, что именно приток полипренолов, а следовательно, и их усиленная метаболизация до долихолов,
может безопасно обеспечить клеточные мембранные структуры достаточным объемом материала для
построения эффективной антиоксидантной защиты [28].
Такие исследования уже проводились [29], и оптимальным вариантом стала технология получения полипренолов из растительного сырья, в частности, из древесной хвои, где их концентрация
крайне велика.

В нашей стране одним из лидеров по производству таких полипренольных концентратов является компания VILAVI INT LTD, разработавшая методику выделения полипренолов путем низкотемпературной углекислотной экстракции. Технологи компании создали композицию под названием SibXP Complex, в состав которой помимо растительных полипренолов входит также клеточный сок пихты, богатый борнилацетатом и ферромальтолом, и хвойная паста с высоким содержанием жирных и
смоляных кислот.

На базе комплекса SibXP компания VILAVI уже выпускает ряд функциональных продуктов здорового питания, а сама эта композиция на основе хвойной зелени, равно как и способ ее получения в 2019 году были занесены в Государственный реестр изобретений Российской Федерации и
защищены патентом Федеральной службы РФ по интеллектуальной собственности.

Список литературы:

1. Меньщикова Е. Б. , Ланкин В. З. , Зенков Н. К. , Бондарь И. А. , Круговых
   Н. Ф., Труфакин В. А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты,— М.: Фирма «Слово»,
2. — 556 с.
3. Devasagayam T.P., Tilak J.C., Boloor K.K., Sane K.S., Ghaskadbi S.S., Lele R.D. Free radicals
   and antioxidants in human health: current status and future prospects. October, 2004. The Journal of the Association of Physicians of India. 52: 794–804.
4. Vertuani S., Angusti A., Manfredini S. The antioxidants and pro-antioxidants network: an overview. Current pharmaceutical design. — 2004. — Vol. 10, no. 14. — P. 1677—1694.
5. Joseph N., Zhang-James Y., Perl A., Faraone S.V. Oxidative Stress and ADHD: A Meta-Analysis.
   November, 2015. Journal of Attention Disorders. 19 (11): 915–24.
6. Kaneto H., Katakami N., Matsuhisa M., Matsuoka T. A. Role of reactive oxygen species in the progression of type 2 diabetes and atherosclerosis. Mediators of Inflammation. — 2010. — Vol. 2010. — P.
   453892.
7. Кириленко Е. А., Онопко В. Ф. Окислительный стресс и мужская фертильность: современный
   взгляд на проблему. Acta Biomedica Scientifica. — 2017. Том 2, № 2.
8. Kennedy G., Spence V. A., McLaren M., Hill A., Underwood C., Belch J. J. Oxidative stress levels
   are raised in chronic fatigue syndrome and are associated with clinical symptoms. Free Radical Biology and
   Medicine. — 2005. — 1 September (vol. 39, no. 5). — P. 584—589.
9. Bonda D. J., Wang X., Perry G., et al. Oxidative stress in Alzheimer disease: a possibility for prevention. Neuropharmacology journal. — 2010. — Vol. 59, no. 4—5. — P. 290—294.
10. Romano A. D., Serviddio G., de Matthaeis A., Bellanti F., Vendemiale G. Oxidative stress and aging. Journal of clinical nephrology. — 2010. — Т. 23 Suppl 15. — P. S29—36.
11. Miller R.A., Britigan B.E. Role of oxidants in microbial pathophysiology. Clinical Microbiology Reviews. January, 1997. 10 (1): 1–18.
12. Forman H. J. Reactive oxygen species and alpha,beta-unsaturated aldehydes as second messengers in signal transduction Annals of New York Academy of Science: journal. — 2010. — August (vol.
    1203). — P. 35—44.
13. Sharma R., Yang Y., Sharma A., Awasthi S., Awasthi Y.C. Antioxidant role of glutathione Stransferases: protection against oxidant toxicity and regulation of stress-mediated apoptosis. Antioxidants &
    Redox Signaling. April, 2004. 6 (2): 289–300.
14. Cavallini G., Sgarbossa A., Parentini I., Bizzarri R., Donati A., Lenci F. Dolichol: A Component of
    the Cellular Antioxidant Machinery, Lipids, vol. 51, no. 4, pp. 477–86, 2016.
15. Bergamini E. Dolichol: an essential part in the antioxidant machinery of cell membranes.
    Biogerontology. 2003, 4 (6):337-9.
16. Zhang, Q., Huang, L., Zhang, C., Xie, P., Zhang, Y., Ding, S., & Xu, F. Synthesis and biological activity of polyprenols. Fitoterapia, 2015, 106, 184– 193.
17. Walinska, K. Comparison of the influence of the polyprenol structure on model membranes.
    Desalination, 2004, 163, 239– 245.
18. Tricarico P. M., Kleiner G., Valencic E., Campisciano G., Girardelli M., Crovella S., Knowles A.,
    Marcuzzi A. Block of the mevalonate pathway triggers oxidative and inflammatory molecular mechanisms
    modulated by exogenous isoprenoid compounds, International Journal of Molecular Sciences, vol. 15, no. 4,
    pp. 6843–6856, 2014.
19. Bergamini E., Bizzarri R., Cavallini G., Cerbai B., Chiellini E., Donati A., Gori Z., Manfrini A., Parentini I., Signori F., et al. Ageing and oxidative stress: a role for dolichol in the antioxidant machinery of cell
    membranes. Journal of Alzheimer's Disease, vol 6, pp. 129–135, 2004.
20. Chojnacki, T., & Dallner, G. The biological role of dolichol. The Biochemical Journal, 1998, 251, 1– 9.
21. Bentinger M., Tekle M., Brismar K., Chojnacki T., Swiezewska E., Dallner G. Polyisoprenoid epoxides stimulate the biosynthesis of coenzyme Q and inhibit cholesterol synthesis, Journal of Biological Chemistry, vol. 283, pp. 14645–14653, 2008.
22. Monakhova I. A., Agishev V. G. Study of the therapeutic properties of polyprenols in the treatment
    of Alzheimer's type dementia, Abstract presented at the World Psychiatric Assoication regional meeting, St
    Petersburg, Russia, June 10-12, 2010.
23. Pickford R., Fedorow H., Hook J.M., Double K.L., Halliday G.M., Gerlach M., et al. Dolichol is the
    major lipid component of human substantia nigra neuromelanin. Parkinson’s disease aspects. Journal of Neurochemistry. 2005, 92:990–5.
24. Khodanovich M. Y., Pishchelko A.O., Glazacheva V.Y., Pan E. S., Krutenkova E. P., Yarnykh V. L.
    Plant polyprenols reduce demyelination and recover impaired oligodendrogenesis and neurogenesis in the
    cuprizone murine model of multiple sclerosis. Phytotherapy Research. 2019, May; 33(5): 1363–1373.
25. Manuel Y., Keenoy B., Moorkens G., Vertommen J., Noe M., Nève J., De Leeuw I. Magnesium status and parameters of the oxidant-antioxidant balance in patients with chronic fatigue: effects of supplementation with magnesium. Journal of the American College of Nutrition. 2000. Jun; 19(3): 374-82.
26. Sandler C. X., Lloyd, A. R. Chronic fatigue syndrome: progress and possibilities. Medical Journal of
    Australia. 2020. 212 (9): 428–433.
27. Lim E.J., Ahn Y.C., Jang E.S., Lee S.W., Lee S.H., Son C.G. Systematic review and meta-analysis
    of the prevalence of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME). Journal of Translational
    Medicine. February, 2020, 18 (1): 100.
28. Basehore M..J. and others. Severe, fatal multisystem manifestations in a patient with dolichol kinase-congenital disorder of glycosylation. Molecular Genetics and Metabolism., 2013. vol. 4.
29. Swiezewska, E., & Danikiewicz, W. Polyisoprenoids: Structure, biosynthesis and function. Progress
    in Lipid Research, 2005,0 44(4), 235– 258.
30. Михайлова Е.А., Большакова Е.М. Возможности использования экзогенных полипренолов в
    фармакологии и диетологии. Современное состояние вопроса. Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования: сб. ст. по материалам XXXIV Международной научно-практической
    конференции «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования»., 2020, № 3.