Авторы:
Михайлова Емилия Ауреловна
Доктор медицинских наук, профессор
Харьковский национальный медицинский университет
Руководитель отдела психиатрии
ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков»
Национальная Академия медицинских наук Украины
Локошко Денис Владимирович
Клинический ординатор
МДП «Институт проблем управления» Национальной Академии наук Украины
Большакова Елизавета Михайловна
Студент
Федеральное государственное бюджетное
Образовательное учреждение высшего образования
Новосибирский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Текст статьи:
Митохондрии выполняют огромное число разнообразных, но при этом довольно тесно переплетающихся функций, производя АТФ и многие биосинтетические промежуточные продукты. Митохондрии образуют динамическую взаимосвязанную сеть, которая плотно интегрирована с внешними ядерными и цитоплазменными органеллами, а также с интраклеточным метаболизмом.
Кроме того, функции митохондрий выходят и за пределы клетки, влияя подчас на физиологию всего организма, регулируя связи между определенными клетками и тканями. Поэтому неудивительно, что дисфункция митохондрий сегодня рассматривается, как один из ключевых факторов множества заболеваний, включая нейродегенеративные и метаболические нарушения.
Строение и происхождение
Митохондрии имеют долгую эволюционную историю, предшествующую тому, как они стали органеллами ядерных клеток. По сути они представляют собой эндосимбионты, которые происходят из альфа-протеобактерий, поглощенных эукариотическим предшественником (Lane and Martin, 2010). Как и их бактериальный предок, митохондрии состоят из двух отдельных и функционально различных внешней и внутренней мембран, которые инкапсулируют межмембранное пространство и заключают в себе матрикс – внутреннюю среду митохондрии.
В матриксе, помимо большого разнообразия биоактивных соединений, имеется также кольцевой геном, митохондриальная ДНК (мтДНК), организованная в дискретные нуклеоиды. Интересно, что ближайшими родственниками многих ферментов, модифицирующих мтДНК, таких как полимераза мтДНК, являются белки бактериофагов (Lecrenier et al., 1997, Tiranti et al., 1997), что позволяет предположить, что развитию мтДНК способствовало инфекционное поражение митохондриального предка. У животных мтДНК наследуется почти исключительно по материнской линии, а отцовская мтДНК у многих видов активно разрушается сразу после оплодотворения (Al Rawi et al., 2011 , Сато и Сато, 2011 г. ).
Достижения в области протеомного, геномного и биоинформатического подходов позволили составить перечень митохондриальных белков у различных эукариот (Gaston et al., 2009). , Mootha et al., 2003 г. , Pagliarini et al., 2008 г. , Sickmann et al., 2003 г. ). Этот перечень показывает, что митохондрии млекопитающих содержат более 1500 белков, конкретный список которых варьируются в зависимости от ткани. Но, поскольку мтДНК кодирует только 13 из этих белков, можно сделать вывод о том, что большинство митохондриальных белков кодируется в ядерном хромосомном материале и собирается в клеточной цитоплазме. Кодируемые ядром митохондриальные белки активно импортируются в митохондрии и уже там координированно соединяются в макромолекулярные комплексы (Neupert and Herrmann, 2007). , Schmidt et al., 2010).
Функциональная активность митохондрий
Важная роль митохондрий в работе эукариотических клеток известна уже более 100 лет (Ernster and Schatz, 1981). И основной их функцией было и остается обеспечение энергетических потребностей для всех протекающих в клетке процессов (Ernster and Schatz, 1981). Базовый каскад биохимических реакций здесь – это производство АТФ из АДФ посредством окислительного фосфорилирования (OXPHOS) через цикл трикарбоновых кислот и дальнейший протонный перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий. (Diaz et al., 2011 , Ефремов, Сазанов, 2011), (Okuno et al., 2011 , Stock et al., 1999).
Также митохондрии влияют на функции определенных клеточных структур, расположенных в цитоплазме и участвуют в регуляции программируемой гибели клеток (апоптозе через каспазы (Green, 1998)). Ведущую роль исследователи отводят митохондриям в липидном метаболизме, включая путь β-окисления жирных кислот, который превращает длинноцепочечные жирные кислоты в ацил-КоА. Митохондрии также участвуют в обмене ионов кальция (Baughman et al., 2011). Данная функциональная активность предельно важна для нервной ткани и осуществления нейрональной передачи на синапсах. В нейронах способность митохондрий модулировать поток Ca2+ важна для контроля высвобождения нейротрансмиттеров, нейрогенеза и пластичности нейронов. (Де Стефани и др., 2011). Кроме того, митохондрии поставляют большое количество АТФ, а также промежуточных продуктов метаболизма, которые служат строительными блоками для синтеза нейротрансмиттеров ГАМК и глутамата (Sibson et al., 1998 , Waagepetersen et al., 2001). Именно нарушением концентрации нейротрансмиттеров объясняют высочайшую чувствительность мозга к дефициту энергии.
Митохондриальные патологии
У человека митохондриальные патологии представляют собой генетически гетерогенную группу различных заболеваний, вызванных мутациями в митохондриальной ДНК или тех участках ядерной ДНК, которые влияют на гомеостаз митохондрий (Ylikallio and Suomalainen, 2012). Митохондриальные заболевания могут поражать любую систему органов, проявляться в любом возрасте и, в зависимости от того, где находится дефект гена, унаследоваться от аутосомы, Х-хромосомы или по материнской линии. В настоящее время митохондриальные нарушения вылечить, к сожалению, невозможно, а доступные методы терапии направлены на лишь облегчение симптомов (Suomalainen, 2011).
Митохондриальные заболевания демонстрируют как клиническую гетерогенность, так и тканеспецифические проявления, на что указывает тот факт, что мутации в одном и том же комплексе митохондриальных белков приводят к разным фенотипам заболевания. Например, дефекты дыхательного комплекса I могут привести к атрофии зрительного нерва у взрослых (Wallace et al., 1988 ) или подострой некротической энцефалопатии у младенцев (Morris et al., 1996 ). Наиболее распространенные ядерные мутации, связанные с митохондриальными заболеваниями, обнаруживаются в гене, кодирующем митохондриальную ДНК-полимеразу γ, и могут проявляться как гепато-церебральное расстройство с ранним началом, ювенильная эпилепсия или синдром атаксии-нейропатии у взрослых (Euro et al., 2011). , Hakonen et al., 2005 , Naviaux et al., 1999 , Ван Гетем и др., 2001).
Взаимосвязь с соматическими патологиями
Первоначально считалось, что митохондрии – это исключительно «электростанции клетки», не имеющие системного или, тем более, организменного влияния. Однако исследования последних двух десятилетий показывают, что митохондрии могут работать активным генератором сигнальных молекул, воздействие которых регистрируется в самых отдаленных органах. В первую очередь здесь нужно назвать активные формы кислорода, основным источником которых как раз и являются митохондрии. Причем, супероксиды обычно вырабатываются, как побочный продукт функционирования электронно-транспортной цепи митохондриальных мембран и, в частности, дыхательных комплексов I и III. Активные формы кислорода (АФК) могут повреждать ключевые компоненты клеток, включая липиды, нуклеиновые кислоты и белки как в самой клетке, так и выходя из нее. Кроме того, уже давно было высказано обоснованное предположение о том, что митохондриальные свободные радикалы – это важная часть системных стрессовых реакций, а также развития многих нозологий, например, нейродегенеративного характера (Muller et al., 2004 , Мерфи, 2009).
Многочисленные исследования указывают на то, что митохондриальные АФК также влияют на пролиферацию и дифференцировку окружающих клеток. Эти означает, что, во-первых, механизм сигнальной регуляции редокс-реакций посредством митохондрий принимает участие в процессах старения клеток (Ahlqvist et al., 2012). А во-вторых, он должен играть роль и в развитии неопластических патологий.
Кроме того, важнейшее значение для поддержания как клеточного, так и соматического здоровья имеют процессы деления и слияния митохондрий, а также митохондриальной аутофагии с последующей активизацией митохондриального пула. Как предполагается, воздействие на эти процессы может иметь терапевтические перспективы. Также значительную роль играет взаимодействие митохондрий с другими интраклеточными органеллами, в частности, эндоплазматическим ретикулюмом, аутофагосомами, лизосомами ядерным генетическим материалом и т.д.
Прогрессивное развитие научного понимания роли митохондрий в человеческих клетках и организме в целом подтверждается тем фактом, что нарушения их работы сегодня связывают со все большим числом таких распространенных заболеваний, как нейродегенеративные расстройства, кардиомиопатии, метаболический синдром, ожирение и онкологические новообразования.
Пути улучшения работы митохондрий
Как мы говорили выше, пока мы не имеем терапевтических инструментов воздействия на митохондриальные патологии, связанные с дисфункциями мтДНК. Однако уже разработаны несколько стратегий непрямого поддержания здоровья митохондриального пула клетки. Так, например, компания VILAVI INT LTD недавно выпустила на отечественный рынок функциональный продукт здорового питания под названием T8 ERA MIT UP. Его биоактивными компонентами является гранатовый сок и комплекс SibXP.
Сок граната содержит большое количество эллаготаннинов, которые в желудке человека быстро распадаются с образованием эллаговой кислоты. Далее она транспортируется в кишечник, где сапрофитная микрофлора перерабатывает ее в уролитин А. Уролитин А, в свою очередь, необходим для инициации митохондриальной митофагии. Это становится спусковым крючком для перестройки большей части митохондриального пула путем деления и слияния. В ходе таких процессов отсеиваются поврежденные участки митохондрий, а также происходит рекомбинация мтДНК в результате которой ее дефектные версии распадаются. Итогом становится появление новых, полноценных митохондрий, способных более качественно выполнять все свои функции.
Рядом авторов было также продемонстрировано, что недостаточная концентрация уролитина А – один из важных факторов преждевременного клеточного старения по причине дефицита энергоснабжения. Кроме того, в эксперименте приток уролитина А достоверно улучшал переносимость физических и умственных нагрузок за счет улучшения выработки энергии в митохондриях.
Вторая часть активной формулы T8 ERA MIT UP – это комплекс SibXP, в состав которого входят полипренолы растительного происхождения, клеточный сок пихты и хвойная пасту CGNC. Для обеспечения нормального функционирования митохондриального пула и адекватной выработки энергии имеет значение, в первую очередь, антиоксидантное действием полипренолов. Эти многоатомные спирты содержат на одном конце своей молекулярной цепи сайт, захватывающий и химически связывающий АФК, что нейтрализует их химическую агрессивность.