МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И СТАРЕНИЕ. МЕХАНИЗМЫ ИВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ ЭТИХ НАРУШЕНИЙ.ОБЗОР СОВРЕМЕННОЙ НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Текст статьи:

Эволюционная основа старения до сих пор не получила однозначного научного обоснования. Например, пока еще не прояснен вопрос существования генетической программы старения в то время, как этот процесс проявляется спустя заметное время после окончания оптимального репродуктивного периода, а значит и исключения организма из естественного отбора. Были предложено несколько возможных объяснений: гипотеза накопления мутаций Медавара, соматическая теория Кирквуда, антагонистическая плейотропия [1], теломерная теория Оловникова и т.д. Однако, уже более полувека не вызывает сомнения тот факт, что старение однозначно связано с нарушением функциональной полноценности митохондрий [2]. Более того, снижение качества и активности этих органелл коррелирует и с развитием широкого спектра возрастных заболеваний [3]. Некоторые исследователи даже высказывают мнение, что, возможно, никакие другие внутриклеточные структуры не связаны так тесно с энергичностью молодого организма и упадком сил в старости [4]. Из данных мировой научной литературы можно сделать вывод, что митохондрии регулируют ряд ключевых аспектов старения. А это, в свою очередь, означает, что стратегии, направленные на улучшение качества и функции митохондрий, могут оказывать положительные эффекты, увеличивая продолжительность жизни, а также сохраняя физическое и психологическое здоровье. Метаанализ имеющихся научных данных позволил нам выделить целый ряд механизмов, благодаря которым митохондриальная дисфункция может становиться причиной ускоренного старения. В этой статье мы дадим краткую характеристику каждому из них.

Bingol B., Tea J.S., Phu L., Reichelt M., Bakalarski C.E., Song Q., Foreman O.,
Kirkpatrick D.S., Sheng M. The mitochondrial deubiquitinase USP30 o

Старение и мутации митохондриальной ДНК.
Известно, что частота митохондриальных мутаций увеличивается с возрастом [5]. Есть разные точки зрения на эту взаимосвязь, в частности, некоторые авторы высказывают сомнения в том, что эти мутации накапливаются в количествах, достаточных для того, чтобы способствовать процессу старения [6] Действительно, в каждой клетке содержится от сотен до тысяч копий митохондриальной ДНК и единичные мутации еще не означают развития тотальной митохондриальной дисфункции. Однако, если мутационная нагрузка под влиянием внешних токсинов или окислительного стресса превышает некое пороговое значение (по приблизительным оценка оно должно составлять около 50% всех митохондрий в пределах данной ткани), такие нарушения уже могут становиться значимым факторов преждевременного старения [7]. Подобные исследования на модельных организмах с мутированной формой митохондриальной ДНК-полимеразы POLGγ уже проводились [8].

Старение и митохондриальная модуляция внутриклеточного метаболизма.
Митохондрии способны регулировать клеточное старение посредством модуляции метаболического профиля клетки [9]. Основными митохондриальными и цитозольными акторами этих процессов являются транскрипционный протеин p53 («страж генома») и митохондриальный NAD-зависимый фермент (ME2), катализирующий превращение
малата в пируват в цикле трикарбоновых кислот посредством окислительного декарбоксилирования. Показано, что подавление синтеза ME2 приводит к интенсификации
процессов старения, а его усиленная экспрессия имеет, соответственно, обратный эффект [10]. Эти и другие исследования (функции сиртуинов, онкогенов, митохондриальной пируватдегидрогеназы (PDH) и т.д.) продемонстрировали, что метаболические изменения, индуцированные митохондриями, могут служить механизмом запуска клеточного старения
и, возможно, оказывать значимое влияние на регуляцию общей продолжительности жизни [11].

Старение и митохондриальные супероксиданты.
Тесная связь между метаболизмом митохондрий, генерацией активных форм
кислорода (АФК) и интенсивным старением была обнаружена еще во второй половине ХХ
века. Более того, было обнаружено, что продолжительность жизни культуры человеческих
клеток может быть значительно увеличена путем культивирования их в среде с низким
содержанием кислорода [12]. Очевидно, что in vivo данный способ замедления старения
неприменим. Однако, уже исследователи XXI века получили аналогичный эффект
посредством добавления в клеточную культуру веществ-антиоксидантов [13]. Все эти
наблюдения дали толчок к дальнейшему развитию свободно-радикальной теории старения
[14].

Старение и митохондриальная регуляция функции стволовых клеток.
Отдельного рассмотрения заслуживает аспект влияния оксидативного стресса на
ухудшение активности взрослых стволовых клеток, которое считается один из значимых
аспектов старения [15]. Одновременно с этим многие исследователи подчеркивают роль
митохондриальных повреждений и в нарушениях функций стволовых клеток. Так,
например, считается, что растущий при митохондриальной дисфункции уровень активных
форм кислорода крайне опасен для состояния стволовых клеток [16]. Такие исследования
также были уже проведены на модельных организмах. В условиях оксидативного стресса
исследователи наблюдали развитие анемии, а также различных аномалий В-клеток
иммунной системы [17]. При этом отмечалось, что такие дефекты стволовых клеток могут
быть, по крайней мере, частично компенсированы введением в клеточную культуру
веществ-антиоксидантов [18]. Следует также отметить, что уровень митохондриальных
мутаций, наблюдаемый в этих моделях, также был достаточно высоким, что отражает
влияние АФК на мтДНК [19].

Старение и митохондриально-ядерные взаимодействия.
Теломерная теория старения также имеет свою взаимосвязь с митохондриальной
дисфункцией. Например, было показано, что укорочение теломер приводит к нарушению
работы митохондрий посредством пути, включающего как транскриптор p53, так

и гамма-коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, 1-альфа (PGC-1α),
который является главным регулятором митохондриального биогенеза [20]. Эта связь
работает и в обратную сторону. Так, для клеток, в которых не происходит репарация
ядерной ДНК при пигментной ксеродерме, это нарушение объясняют именно
митохондриальной дисфункцией и, в частности, нарушением митофагии из-за снижения
уровней NAD+ и активности сиртуинов. При этом фенотипически пигментная ксеродерма
как раз и проявляется, как ускоренное старение [21]. Из этого можно заключить, что как
ядерные стрессы вызывают митохондриальный ответ, так и наоборот, и при этом оба
данных пути, по-видимому, тесно связаны с долголетием.

Старение и митохондриальная динамика.
В последнее десятилетие все более важное значение в поддержании
митохондриального здоровья и функциональной активности отводится динамике этих
органелл. Согласно общепринятым на сегодня взглядам, они постоянно претерпевают
циклы слияния и деления, которые рассматриваются, как основной механизм их
обновления и восстановления [22]. Одновременно с этим было продемонстрировано, что
такие митохондриальные пертурбации замедляют старение, а также прогрессирование
различных функциональных нарушений, связанных с возрастом. Деления и слияния
митохондрий компенсируют также и накопление митохондриальных мутаций [23]. Что
интересно, поврежденные участки мембран или белковых ферментных комплексов при
этом могут удаляться избирательно. Чем именно обусловлен этот механизм отбора пока
неясно, однако предполагается, что здесь играет важную роль асимметричное деление
митохондрий [24].

Старение и митофагия.
Если нарушения внутренних митохондриальных структур, мембран и белковых
комплексов накапливаются до уровня, превышающего возможности восстановительных
механизмов в виде слияния и деления, то запускаются процессы митофагии [25]. У человека
они регулируются митохондриальная киназой PINK1, цитозольной лигазой E3 Parkin, а
также рядом белков-динаминов [26]. Подавление производства этих веществ, а также
вызванное этим ухудшение процессов митофагии считается одним из этиологических
факторов нейродегернеративных возрастных патологий. Ряд исследователей даже
предполагает, что недостаточно интенсивно протекающая митофагия может напрямую
приводить к потере дофаминергических нейронов [27].

Старение и митохондриальные индукторы воспаления.
Один из признаков старения – хронические неинфекционные воспалительные
поражения субклинического уровня. Развитие этих нарушений диагностируют по растущей
концентрации воспалительных биомаркеров крови, таких как интерлейкин-6 и С-реактивный белок.

Эти патологические изменения еще в начале XXI века были признаны

фактором риска подверженности различным нозологиям, а также фактором, повышающим
риск летальности у пожилых людей [28]. Причем возрастной воспалительный иммунный
ответ все чаще ассоциируют с возрастной же митохондриальной дисфункцией. Некоторые
авторы прослеживают тут связь с бактериальным происхождением митохондрий. В
отличие от ядерной ДНК, бактериальная и митохондриальная ДНК не метилирована. И
активное высвобождение неметилированных ДНК распознается иммунной системой, как
свидетельство повреждения митохондрий, заставляя ее разворачивать иммунный ответ.
Такой механизм, опосредованный Toll-подобными рецепторами, в частности, TLR9,
позволяет быстро активировать иммунную систему при вирусной или бактериальной
угрозе, когда первыми страдают именно митохондрии клеток [29]. Одновременно,
вызванный митохондриями ответ через TLR9 играет важную роль в развитии асептических
воспалительных состояний, например, при закрытых травмах [30]. Кроме того, мтДНК,
которая высвобождается при повреждениях митохондрий, активирует инфламмасому
NLRP3 [31]. А она, в свою очередь, запускает каспазный каскад реакций, необходимых для
выработки таких медиаторов воспаления, как интерлейкин-1β и интерлейкин-18. Таким
образом, есть основания предполагать, что медленное, хроническое высвобождение мтДНК
под влиянием токсинов или окислительного стресса способствует активации «возрастного»
воспаления, что проявляется признаками преждевременного старения [32].

Старение и нарушения работы митохондриальных ферментов.
У людей связь между нарушенной функцией митохондрий и старением лучше всего
изучена на примере скелетных мышц. Было доказано, что старение сопровождается
снижением активности митохондриальных ферментов (например, цитрат-синтазы),
снижением дыхательной способности митохондрий (через фермент-зависимое потребление
кислорода) и увеличением производства АФК на белково-ферментных комплексах
дыхательной цепи [33]. Большинство исследователей также отмечали, что старение и
дисфункция митохондриальных ферментов на макроуровне проявляется саркопенией –
ускоренной потерей массы скелетной мускулатуры и силы мышечных сокращений. В
настоящее время лучшим средством противодействия саркопении считаются физические
упражнения, которые одновременно улучшают состояние сердечно-сосудистой системы и
когнитивных функций человека [34]. Однако терапевтический эффект упражнений на
выносливость включат также (через активацию PGC-1α) и стимуляцию митохондриального
биогенеза в самых разных тканях, включая мозг [35].
Заключение
Проведенный анализ научной литературы показывает, что митохондрии тесно
связаны с широким спектром процессов, которыми обусловлено ускоренное старение.
Какие именно нарушения митохондриальных функций наиболее значимы – вопрос для
дальнейших исследований. Однако, можно выявить общую тенденцию, говорящую о том,
что важнейшую роль здесь играют механизмы контроля качества и функциональной
полноценности митохондрий. Именно от них, в конечном итоге зависит, как их
жизнеспособность, так и целостность и правильность работы всех митохондриальных
структур. При этом главным механизмом обновления и восстановления митохондрий
являются их слияния, деления и митофагия, что выводит такую динамику на первый план
в числе способов бороться с процессами старения [36].
Восстановить функциональную активность и улучшить контроль качества
митохондрий по современным воззрениям могут помочь естественные стимуляторы
митохондриальной динамики [37]. В частности, одним из таких стимуляторов является
уролитин А, который кишечная микрофлора вырабатывает из эллаговой кислоты.
Соответственно, приток повышенных объемов этого метаболита извне может быть
действенной antiage-стратегией. Сегодня эллаготаннины предлагается вводить в форме
продуктов здорового питания [38]. Их производство уже освоено в нашей стране, а
отечественным лидером по изготовлению таких средств является компания VILAVI.
В ее ассортименте уже сейчас присутствует продукт под названием T8 Mit Up, одним
из активных компонентов которого как раз и являются эллаготаннины. В желудке они
распадаются до эллаговой кислоты, которая затем поступает в кишечник и становится
субстратом для синтеза уролитина А микробиотой [39]. Дополнительным преимуществом
T8 Mit Up является то, что его второй биоактивный компонент – это комплекс SibXP,
включающий клеточный сок пихты, хвойную пасту CGNC и высокоочищенные
полипренолы. Данная комбинация веществ примечательна, в первую очередь, своими
выраженными антиоксидантными свойствами [40]. Это повышает актуальность T8 Mit Up
для противостояния тем причинам ускоренного старения, которые зависят от усиленной
продукции в митохондриях активных форм кислорода (мутации мтДНК, прямое
повреждающее действие супероксидантов, разрушение митохондриальных ферментов и
мембран и т.д.)
Перспективными способами борьбы с преждевременным старениям также
представляются средства, повышающие уровень NAD+, активирующие синтез киназы
PINK1 [41] и/или лигазы E3 Parkin [42]. Однако создание таких веществ пока еще находится
только лишь на стадии экспериментальных исследований. Потому на данный момент
наиболее реальной и уже работающей методикой выглядит именно прием стимуляторов
митохондриальной динамики. Надеемся, что следующее десятилетие приведет к разработке
еще более эффективных стратегий и средств, которые будут нацелены на восстановление
работы митохондрий и позволят значительно замедлить скорость нашего старения.
Литература:

Hughes K.A., Reynolds R.M. Evolutionary and mechanistic theories of aging.
Annual review of entomology, 2005, 50, 421–445.

Rockstein M., Brandt K.F. Enzyme changes in flight muscle correlated with aging
and flight ability in the male housefly. Science (New York, N.Y.), 1963, 139 (3559), 1049–1051.

Petersen K.F., Befroy D., Dufour S., Dziura J., Ariyan C., Rothman D.L., DiPietro
L., Cline G.W., Shulman G.I. Mitochondrial dysfunction in the elderly: possible role in insulin
resistance. Science. 2003, 300: 1140–1142.

Sun N., Youle R.J., Finkel T. The Mitochondrial Basis of Aging. Molecular cell,
2016, 61 (5), 654–666.

Cortopassi G.A., Arnheim N. Detection of a specific mitochondrial DNA deletion
in tissues of older humans. Nucleic acids research, 1990, 18 (23), 6927–6933.

Khrapko K., Vijg J. Mitochondrial DNA mutations and aging: devils in the details?
Trends in genetics: TIG, 2009, 25 (2), 91–98.

Rossignol R., Faustin B., Rocher C., Malgat M., Mazat J.P., Letellier T.
Mitochondrial threshold effects. The biochemical journal, 2003, 370 (Pt 3), 751–762.

Trifunovic A., Wredenberg A., Falkenberg M., Spelbrink J.N., Rovio A.T., Bruder
C.E., Gidlöf S., et al. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA
polymerase. Nature, 2004, 429 (6990), 417–423.

Quijano C., Cao L., Fergusson M.M., Romero H., Liu J., Gutkind S., Rovira I.I.,
Mohney R.P., Karoly E.D., Finkel T. Oncogene-induced senescence results in marked metabolic
and bioenergetic alterations. Cell cycle (Georgetown, Tex.), 2012, 11 (7), 1383–1392.

Jiang P., Du W., Mancuso A., Wellen K.E., Yang X. Reciprocal regulation of p53
and malic enzymes modulates metabolism and senescence. Nature. 2013, 493: 689–693.

McCormick M.A., Delaney J.R., Tsuchiya M., Tsuchiyama S., Shemorry A., Sim
S., Chou A.C., Ahmed U., Carr D., et al. A comprehensive analysis of replicative lifespan in 4,698
single-gene deletion strains uncovers conserved mechanisms of aging. Cell metabolism, 2015, 22
(5), 895–906.

Packer L., Fuehr K. Low oxygen concentration extends the lifespan of cultured
human diploid cells. Nature. 1977, 267: 423–425.

Parrinello S., Samper E., Krtolica A., Goldstein J., Melov S., Campisi J. Oxygen
sensitivity severely limits the replicative lifespan of murine fibroblasts. Nature cell biology, 2003,
5 (8), 741–747.

Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. Journal
of gerontology, 1956, 11 (3), 298–300.

Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks
of aging. Cell. 2013, 153: 1194–1217.

Suda T., Takubo K., Semenza G.L. Metabolic regulation of hematopoietic stem
cells in the hypoxic niche. Cell stem cell, 2011, 9 (4), 298–310.

Chen M.L., Logan T.D., Hochberg M.L., Shelat S.G., Yu X., Wilding G.E., Tan
W., Kujoth G.C., Prolla T.A., et al. Erythroid dysplasia, megaloblastic anemia, and impaired
lymphopoiesis arising from mitochondrial dysfunction. Blood. 2009, 114: 4045–4053.

Ahlqvist K.J., Hämäläinen R.H., Yatsuga S., Uutela M., Terzioglu M., Götz A.,
Forsström S., Salven P., Angers-Loustau A., et al. Somatic progenitor cell vulnerability to
mitochondrial DNA mutagenesis underlies progeroid phenotypes in POLG mutator mice. Cell
metabolism, 2012, 15 (1), 100–109.

Hämäläinen R.H., Ahlqvist K.J., Ellonen P., Lepistö M., Logan A., Otonkoski T.,
Murphy M.P., Suomalainen A. mtDNA mutagenesis disrupts pluripotent stem cell function by
altering redox signaling. Cell reports, 2015, 11 (10), 1614–1624.

Sahin E., Colla S., Liesa M., Moslehi J., Muller F.L., Guo M., Cooper M., Kotton
D., Fabian A.J., Walkey C., et al. Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial
compromise. Nature. 2011, 470: 359–365.

Fang E.F., Scheibye-Knudsen M., Brace L.E., Kassahun H., SenGupta T., Nilsen
H., Mitchell J.R., Croteau D.L., Bohr V.A. Defective mitophagy in XPA via PARP-1
hyperactivation and NAD(+)/SIRT1 reduction. Cell. 2014, 157: 882–896.

Михайлова Е.А., Локошко Д.В., Большакова Е.М. Роль митохондриальной
динамики в энергетическом обеспечении клеток, тканей и всего организма. Современное
понимание вопроса. Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования.
Сборник статей по материалам LI международной научно-практической конференции,
Москва, 24 августа 2021 года. "Интернаука", С. 21-30.

Houtkooper R.H., Mouchiroud L., Ryu D., Moullan N., Katsyuba E., Knott G.,
Williams R.W., Auwerx J. Mitonuclear protein imbalance as a conserved longevity mechanism.
Nature. 2013, 497: 451–457.

Vincow E.S., Merrihew G., Thomas R.E., Shulman N.J., Beyer R.P., McCoss M.J.,
Pallanck L.J. The PINK1-Parkin pathway promotes both mitophagy and selective respiratory chain
turnover in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America. 2013, 110: 6400–6405.

Lazarou M., Sliter D.A., Kane L.A., Sarraf S.A., Wang C., Burman J.L., Sideris
D.P., Fogel A.I., Youle R.J. The ubiquitin kinase PINK1 recruits autophagy receptors to induce
mitophagy. Nature. 2015, 524: 309–314.

Durcan T.M., Fon E.A. The three 'P's of mitophagy: Parkin, PINK1, and posttranslational modifications. Genes & development, 2015, 29 (10), 989–999.

Pickrell A.M., Youle R.J. The roles of PINK1, parkin, and mitochondrial fidelity in
Parkinson's disease. Neuron. 2015, 85: 257–273.

Franceschi C., Bonafè M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E., De
Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Annals of the
New York Academy of Sciences, 2000, 908, 244–254.

Refolo G., Vescovo T., Piacentini M., Fimia G.M., Ciccosanti F. Mitochondrial
interactome: a focus on antiviral signaling pathways. Frontiers in Cell and Developmental Biology.
2020, 8, 8.

Zhang Q., Raoof M., Chen Y., Sumi Y., Sursal T., Junger W., Brohi K., Itagaki K.,
Hauser C.J. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature.
2010, 464: 104–107.

Shimada K., Crother T.R., Karlin J., Dagvadorj J., Chiba N., Chen S., Ramanujan
V.K., Wolf A.J., Vergnes L., Ojcius D.M., et al. Oxidized mitochondrial DNA activates the
NLRP3 inflammasome during apoptosis. Immunity. 2012, 36: 401–414.

Youm Y.H., Grant R.W., McCabe L.R., Albarado D.C., Nguyen K.Y., Ravussin
A., Pistell P., Newman S., Carter R., et al. Canonical Nlrp3 inflammasome links systemic lowgrade inflammation to functional decline in aging. Cell metabolism, 2013, 18 (4), 519–532.

Goodpaster B.H., Park S.W., Harris T.B., Kritchevsky S.B., Nevitt M., Schwartz
A.V., Simonsick E.M., Tylavsky F.A., et al. The loss of skeletal muscle strength, mass, and quality
in older adults: the health, aging and body composition study. The journals of gerontology. Series
A, Biological sciences and medical sciences, 2006, 61 (10), 1059–1064.

Rowe G.C., Safdar A., Arany Z. Running forward: new frontiers in endurance
exercise biology. Circulation. 2014, 129: 798–810.

Egan B., Zierath J.R. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal
muscle adaptation. Cell metabolism, 2013, 17 (2), 162–184.

Mikhailova E.A., Lokoshko D.V., Bolshakova E.M. Mitophagy, fusion and fission
of mitochondria. Modern understanding of the role of mitochondrial dynamics in the prevention
of various nosologies. Innovations and tendencies of state-of-art science. Proceedings of IX
International Multidisciplinary Conference, Rotterdam, Internauka, 2021, July, 16, P. 15-24.

Suliman H.B., Piantadosi C.A. Mitochondrial quality control as a therapeutic target.
Pharmacological reviews, 2016, 68 (1), 20–48.

Singh A., Andreux P., Blanco-Bose W., Ryu D., Aebischer P., Auwerx J., Rinsch
C. Orally administered urolithin A is safe and modulates muscle and mitochondrial biomarkers in
elderly. Innovation in Aging. 2017, January, 7, 1 (suppl1): 1223–1224.

Heilman J., Andreux P., Tran N., Rinsch C., Blanco-Bose W. Safety assessment of
Urolithin A, a metabolite produced by the human gut microbiota upon dietary intake of plant
derived ellagitannins and ellagic acid. Food and Chemical Toxicology. October 2017, 108 (Pt A):
289–297.

Михайлова Е.А., Локошко Д.В., Большакова Е.М. Полипренолы и долихолы,
как важный компонент антиоксидантной защиты фосфолипидных мембран. Обзор данных
современной научной литературы. Современная Российская наука: актуальные вопросы,
достижения и инновации: сборник статей II Всероссийской научно-практической
конференции, Пенза, 07.09.2021, С. 97-101.

Hertz N.T., Berthet A., Sos M.L., Thorn K.S., Burlingame A.L., Nakamura K.,
Shokat K.M. A neo-substrate that amplifies catalytic activity of parkinson's-disease-related kinase
PINK1. Cell. 2013, 154: 737–747. Bingol B., Tea J.S., Phu L., Reichelt M., Bakalarski C.E., Song Q., Foreman O.,
Kirkpatrick D.S., Sheng M. The mitochondrial deubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated
mitophagy. Nature. 2014, 510: 370–375