МИТОФАГИЯ, СЛИЯНИЕ И ДЕЛЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ. СОВРЕМЕННОЕ ПОНИМАНИЕ РОЛИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИНАМИКИ В ПРОФИЛАКТИКЕ РАЗЛИЧНЫХ НОЗОЛОГИЙ

Авторы:

Михайлова Емилия Ауреловна

Доктор медицинских наук, профессор
Харьковский национальный медицинский университет
Руководитель отдела психиатрии
ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков»
Национальная Академия медицинских наук Украины

Локошко Денис Владимирович
Клинический

Ординатор
МДП «Институт проблем управления» Национальной Академии наук Украины

Большакова Елизавета Михайловна

Студент
Федеральное государственное бюджетное
Образовательное учреждение высшего образования
Новосибирский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Российской Федерации

Аннотация:

В статье представлены современные научные взгляды на происхождение, строение и функциональную активность митохондриального пула эукариотических клеток. Изложены биохимические механизмы и физиологическая значимость процессов митофагии, а также деления и слияния митохондрий. Описана роль, которую играют в этих процессах белки, относящиеся к группе динаминов. Проведена оценка перспектив использования функциональных продуктов здорового питания, способных выступать модераторами митохондриальной динамики

Текст статьи:

В течение долгого времени митохондрии рассматривались, в первую очередь, как клеточные «электростанции», которые путем окислительного фосфорилирования производят энергию, необходимую для клеточного метаболизма [1]. Но научные исследования последнего десятилетия продемонстрировали, что митохондрии также участвуют во многих других физиологических процессах. К их числу относятся такие критически важные, как запрограммированная гибель клеток, аутофагия [2], врожденный иммунитет [3], редокс-сигнализация [4], кальциевый гомеостаз и репрограммирование стволовых клеток [5].

Кроме того, стремительное развитие технологий визуализации живых клеток в ХХI веке резко изменило представление о митохондриях, как о статических и изолированных структурах. Классическое их представление в виде органелл, которые имеют форму сосисок и хаотически плавают в море цитоплазмы, было необратимо разрушено. Сегодня мы уже понимаем, что митохондрии организованно перемещаются в соответствии с функциональной необходимостью, а также сливаются, делятся и уничтожаются в процессе митофагии в зависимости от возраста и метаболического состояния клетки [6].

Такое высокомобильное поведение этих органелл получило название «митохондриальной динамики». Она необходима для сохранения формы, распределения и размера митохондрий. А кроме того, что еще более важно, быстрые морфологические адаптации имеют решающее значение для контроля качества митохондрий, от которого напрямую зависит их функциональная активность. И, конечно, динамические свойства митохондрий имеют решающее значение для их максимально эффективной работы по производству энергии [7].

Преимущества, которые предоставляют митохондриям слияние, деление и митофагия, обусловлены постоянным контролем их морфологии, обновлением внутренних и внешних мембран, обменом содержимым матрикса, поддержанием высокого качества митохондриальной ДНК, а также сегрегацией и уничтожением поврежденных митохондрий [8]. Особенно острая необходимость в динамической перестройке митохондриального пула клетки возникает при гипоксии, ацидозах, токсических поражениях, недостатке питательных веществ и других нарушениях, которые могут приводить к возникновению клеточного стресса [9].

Нарушение регуляции митохондриальной динамики приводит либо к фрагментированию митохондриальной сети, что характеризуется появлением большого числа маленьких митохондрий круглой формы, либо к гиперслитой сети с большими, удлиненными и тесно связанными митохондриями. Эти разные морфологические состояния связаны с множеством патофизиологических нарушений [10]. Так, избыточная фрагментация митохондрий часто возникает при повышенных уровнях стресса и интенсивной гибели клеток [11]. А укрупненные митохондриальные сети развиваются преимущественно в условиях активной аутофагии и рассматриваются, в основном, как один из механизмов выживания клеток [12].

Кроме того, нарушения митохондриальной динамики имеют и обратную связь с общим состоянием макроорганизма. Так, например, неисправности этого механизма вызывают ряд заболеваний, в первую очередь, нейродегенеративного характера [13]. Также нарушения слияния, деления и митофагии имеют важное значение в процессах как естественного, так и преждевременного старения клеток [14]. Очень велика их роль и в различных метаболических нарушениях, в частности, в развитии лактоацидоза, а также синдромов, связанных с хронической гипомагниемией, гипертензией и гиперхолестеринемией [15]. Наконец, правильная митохондриальная динамика необходима для регуляции апоптоза в целом и уничтожения злокачественных клеток при онкологических патологиях в частности [16].

Постоянное проживание в эукариотической клетке заставило прокариотического митохондриального предка выработать особую стратегию внутриклеточной жизни. И в первую очередь это относится к таким критически важным для здоровья митохондрий процессам, как их деление, слияние и митофагия. Митохондрии эукариот утратили все остатки аппарата бактериального деления. Вместо этого их динамика обеспечивается членами семейства механохимических протеинов-ферментов динаминов [17]. Эти белки образуют большие гомомерные сборки, которые управляют событиями деления, слияния и митофагии посредством гидролиза гуанозинтрифосфата (ГТФ). Деление и разрушение митохондрий осуществляется с помощью белков Drp1 (Dynamin-related protein 1) и Dnm2 (Dynamin-2), соответственно [18]. Слияние митохондрий обеспечивается митофузинами 1 и 2 (Mfn1 и Mfn2), а также ГТФазой OPA1, которые отвечают за слияние внешних и внутренних митохондриальных мембран, соответственно [19].

Деление

Деление митохондрий – это многоступенчатый процесс, позволяющий разделить одну митохондрию на две дочерние. Он регулируется за счет рекрутирования белков-динаминов, которые в основном являются цитозольными. Но при активации процессов деления митохондрий фракции таких протеинов собираются на соответствующих участках митохондриальных мембран. Концентрируясь на мембранах-мишенях, эти белки образуют сложные трехмерные спирали, которые обвивают мембранные канальцы. Затем, используя энергию гидролиза ГТФ, эти спирали начинают сужаться, что происходит до тех пор, пока они окончательно не разрывают мембрану [20].

Деление митохондрий играет важную роль в функциональной активности митохондрий. Например, нарушение работы Drp1 приводит к потере правильной локализации митохондрий, а также нарушению их сегрегации в делящихся клетках. Критически важную роль деление митохондрий играет в правильной их работе в нервных клетках и, в частности, в синапсах, для обеспечения нормальной нейрональной передачи [21]. Наконец, ряд исследований показывает, что деление митохондрий – необходимое условие для индукции запрограммированной гибели клеток [22].

Слияние

Протеины семейства динаминов также важны для слияния митохондрий. Нормальная работа ​​Mfn1, Mfn2 и ОРА1 требуется для обмена функциональными компонентами между частично поврежденными митохондриями. Благодаря этим процессам органеллы способны компенсировать ущерб, который им наносят гипоксические состояния, химические интоксикации, окислительные стрессы, вызываемые активными формами кислорода, и т.д. [23].

При этом слияние митохондрий необходимо не только для контроля их морфологии. Если бы это было так, то утрата способности к слиянию приводила бы лишь к фрагментации митохондрий. И при этом маленькие митохондриальные сферы все равно сохраняли бы свою нормальную функциональную активность. Однако, результаты последних исследований опровергают этот сценарий. Клетки, в которых отсутствует возможность для слияния митохондрий (к примеру, в силу делеции Mfn1 и Mfn2 или потери OPA1), характеризуются серьезными, а подчас и летальными дефектами [24]. Такие клетки растут очень медленно и имеют критически дефицитное энергоснабжение, обусловленное крайне низкой активностью дыхательных комплексов. Эта клеточная дыхательная недостаточность связана с тем, что многие митохондрии в таких мутантных клетках обладают пониженным мембранным потенциалом. Именно поэтому слияние митохондрий важно не только для контроля формы митохондрий, но и для поддержания полноценного их функционирования [25].

Митофагия

В силу специфического механохимизма динаминов митохондрии, которые окончательно теряют свой мембранный потенциал, больше не могут сливаться с другими митохондриями. С одной стороны, это предотвращает интоксикацию здоровых митохондрий критически поврежденными компонентами функционально несостоятельных органелл. С другой стороны, такие поврежденные митохондрии необходимо утилизировать. Однако, процесс этот сложнее, чем кажется на первый взгляд. Сначала эти поврежденные митохондрии за счет блокировки функции слияния на короткое время помещаются в своеобразный карантин [26]. Некоторые из них еще способны восстановить свой мембранный потенциал посредством принудительной активации пластических функций цитозольными сигнальными протеинами, стимулирующими синтез новых белков. Но те митохондрии, повреждения которых чрезмерны, подвергаются окончательной деградации с использованием специальной формы аутофагии, называемой митофагией [27]. Благоприятные эффекты митофагии были продемонстрированы в модельном эксперименте, где было доказано, что она помогает удалять поврежденные мтДНК, уменьшая общую мутантную нагрузку митохондриального пула клетки [28]. Кроме того, митофагия в сочетании с делением и слиянием митохондрий также помогает снизить уровень гетероплазмии [29].

Некоторое время назад был открыт и один из химических индукторов митохондриальной динамики. Им оказался уролитин А, который представляет собой небольшую молекулу, способную модулировать процессы слияния и деления митохондрий, а также увеличивать скорость митофагии. За счет этого в эксперименте уролитин А продлевал продолжительность жизни как отдельных клеток, так и модельных макроорганизмов, а также улучшал их мышечные и когнитивные функции [30].

Достаточно богатых естественных источников уролитина А на данный момент пока не обнаружено. Однако человеческий организм может самостоятельно получать его из продуктов, имеющих высокую концентрацию эллаготаннинов. В частности, такими свойствами обладает концентрат гранатового сока [31]. На его основе уже созданы функциональные продукты здорового питания, например, T8 MIT UP, который ориентирован на улучшение работы митохондриального пула клетки. Этот продукт производит компания VILAVI INT LTD, базирующаяся в Новосибирске. Эллаготаннины, которые содержатся в T8 MIT UP, быстро распадаются в ЖКТ с образованием эллаговой кислоты. А ее, в свою очередь, перерабатывает сапрофитная микробиота кишечника, производя уролитин А [32].

Кроме того, второй компонент T8 MIT UP – это комплекс SibXP, включающий полиизопреноловые спирты, клеточный сок пихты и хвойную пасту CGNC. Для поддержания функциональной активности и здоровья митохондриального пула прежде всего важны антиоксидантные свойства полипренолов [33]. Утечка электронов, происходящая, в основном, на участке между комплексами III и IV электронно-транспортной системы на внутренней митохондриальной мембране – это основной источник активных форм кислорода. Такие молекулы-супероксиданты повреждают и липидные фракции, составляющие основу митохондриальных мембран, и мтДНК в митохондриальном матриксе, и протеиновые ферменты дыхательной цепи, необходимые для синтеза АТФ. В результате оксидативный стресс существенно снижает эффективность энергоснабжения клетки [34]. Полипренолы комплекса SibXP, входящие в состав T8 MIT UP, обладают выраженными антиоксидантными свойствами и за счет этого нейтрализуют химическую агрессивность свободных радикалов, улучшая работу митохондрий.

Понимание молекулярных механизмов, контролирующих митохондриальную динамику, имеет решающее значение для расшифровки того, как форма митохондрий соответствует их функции (и наоборот), а также для расширения знаний о молекулярных основах заболеваний, связанных с дефектами морфологии митохондрий. Слияние, деление и митофагия митохондрий являются критическими событиями, которые, как уже очевидно, являются определяющими для жизнедеятельности клеток. Выяснение того, как эти события модерируются с молекулярной точки зрения, а также поиск и применение средств, влияющих на регуляцию этих процессов, таких как, например, T8 MIT UP, представляет собой важнейший шаг к пониманию и профилактике многих распространенных нарушений здоровья человека.

Список литературы:

1. McBride H.M., Neuspiel M., Wasiak S. Mitochondria: more than just a powerhouse. Current Biology, 2006, 16, R551 – R560.
2. Nikoletopoulou V., Markaki M., Palikaras K., Tavernarakis N. Crosstalk between apoptosis, necrosis and autophagy. Biochimica et Biophysica Acta, 2013, 1833, 3448 – 3459.
3. Rambold A.S., Pearce E.L. Mitochondrial dynamics at the interface of immune cell metabolism and function. Trends of Immunology, 2018, 39, 6 – 18.
4. Madreiter-Sokolowski C.T., Ramadani-Muja J., Ziomek G., Burgstaller S., Bischof H., Koshenov Z., Gottschalk B., Malli R., Graier W.F. Tracking intra- and inter-organelle signaling of mitochondria. Journal of Federation of European Biochemical Societies. 2019, November, 286 (22): 4378-4401.
5. Kamer K.J., Mootha V.K. The molecular era of the mitochondrial calcium uniporter. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2015, 16, 545–553.
6. Mishra P., Chan D.C. Metabolic regulation of mitochondrial dynamics. Journal of Cell Biology. 2016, February, 15, 212 (4): 379-87.
7. Tilokani L., Nagashima S., Paupe V., Prudent J. Mitochondrial dynamics: overview of molecular mechanisms. Essays in Biochemistry. 2018, July, 20, 62 (3): 341 - 360.
8. Yasmine J. Liu, Rebecca L. McIntyre, Georges E. Janssens, Riekelt H. Houtkooper, Mitochondrial fission and fusion: A dynamic role in aging and potential target for age-related disease. Mechanisms of Ageing and Development, Volume 186, 2020, 111212.
9. Ashrafi G., Schwarz T.L. The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria. Cell Death & Differentiation. 2013, January, 20 (1): 31-42.
10. Nunnari J., Suomalainen A. Mitochondria: in sickness and in health. Cell. 2012, March, 16; 148 (6): P. 1145 - 1159.
11. Zemirli N., Morel E., Molino D. Review Mitochondrial Dynamics in Basal and Stressful Conditions. International Journal of Molecular Sciences. 2018, February 13, 19 (2).
12. Rambold A.S., Kostelecky B., Elia N., Lippincott-Schwartz J. Tubular network formation protects mitochondria from autophagosomal degradation during nutrient starvation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011, June 21; 108 (25): 10190 – 10195.
13. Lin M.T., Beal M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature. 2006, October, 19, 443 (7113): 787-95.
14. Webb M., Sideris D.P. Intimate Relations-Mitochondria and Ageing. The International Journal of Molecular Sciences. 2020, October, 14, 21 (20): 7580.
15. Wilson F.H., Hariri A., Farhi A., Zhao H., Petersen K.F., Toka H.R., Nelson-Williams C., Raja K.M., Kashgarian M., Shulman G.I. et al. A cluster of metabolic defects caused by mutation in a mitochondrial tRNA. Science. 2004; 306: 1190-1194.
16. Burke P.J. Mitochondria, Bioenergetics and Apoptosis in Cancer. Trends in Cancer. 2017, December, 3 (12): 857-870.
17. Ferguson S.M., De Camilli P. Dynamin, a membrane-remodelling GTPase. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2012, January, 11, 13(2): 75-88.
18. Kraus F., Ryan M.T. The constriction and scission machineries involved in mitochondrial fission. Journal of Cell Science. 2017, September, 15, 130(18): 2953-2960.