АНАЛИЗ ПЕРСПЕКТИВ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТАБИОТИКОВ – НОВОГО КЛАССА СРЕДСТВ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ДИСБИОТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Авторы:

Михайлова Емилия Ауреловна
Доктор медицинских наук, профессор
Харьковский национальный медицинский университет
Руководитель отдела психиатрии
ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков»
Национальная Академия медицинских наук Украины

Локошко Денис Владимирович
Клинический ординатор
МДП «Институт проблем управления» Национальной Академии наук Украины

Большакова Елизавета Михайловна
Студент
Федеральное государственное бюджетное
Образовательное учреждение высшего образования
Новосибирский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Российской Федерации

Аннотация:

В статье проведен анализ современной научной литературы, посвященной исследованиям средств, предназначенных для коррекции дисбиотических нарушений. Описаны преимущества и недостатки применения уже известных классов препаратов, а также дана оценка перспективам применения новой группы биоактивных соединений – метабиотикам.

Ключевые слова:

дисбиоз, дисбактериоз, микробиота, пребиотики, пробиотики, метабиотики, лактобактерии, бифидобактерии.

Текст статьи:

Начнем с нескольких показательных цифр. В человеческом теле содержится приблизительно 6,5-7 триллионов различных эукариотических клеток. А вот оценочное число бактерий, входящих в нашу микробиоту, составляет уже около 35-40 триллионов. Сюда же можно приплюсовать еще и живущие в нашем организме вирусы, общее количество которых и вовсе превышает квадриллион [1]. На основании этих данных, можно сделать довольно интересный вывод: если представить человеческий организм и его микробиоту в виде симбиотического биома, то мы являемся скорее сообществом прокариотических микроорганизмов, чем клеток, содержащих ядро [2].

Очевидно, что такое количество микроорганизмов должно играть огромное значение в самых разных физиологических и биохимических процессах, присущих человеческому телу. И действительно, уже известно, что микробиота принимает участие [3, 4, 5, 6, 7, 8]:

• в водно-солевом обмене;
• во всех основных типах метаболизма;
• в получении многих нутриентов из продуктов питания;
• в обеспечении клеток энергией;
• в регуляции клеточного апоптоза;
• в регуляции перистальтики кишечника;
• в выработке газов в полостных органах;
• в мутагенных и антимутагенных клеточных процессах;
• в оксидантных воздействиях и защите от них;
• в развитии иммунного ответа;
• в нейтрализации и выведении токсинов;
• в дифференцировке клеток;
• в регенерации тканей;
• в синтезе нейротрансмиттеров;
• в этиопатогенезе различных заболеваний;
• в регуляции высшей нервной деятельности и т.д.

При этом структурно-функциональный состав микробиоты легко нарушить. Повреждающими факторами могут служить [9, 10, 11]:

• возрастные гистологические и биохимические изменения в организме человека;
• ятрогенные воздействия (длительный прием антибиотиков, стероидных средств, антигистаминов, антидепрессантов и цитостатиков, а также лучевая терапия);
•  алиментарные факторы (дефицит клетчатки, агрессивные химические добавки в пище, голодание, резкие нарушения состава и режима питания);
• интоксикации тяжелыми металлами, органическими ядами, этанолом и т.д.;
• хронические и острые психоэмоциональные стрессы;
• патологии желудочно-кишечного тракта;
• патологии иммунитета;
• нарушения ритма сна и бодрствования, а также других биологических циклов.

Серьезные, длительно персистирующие дисбиозы становится для макроорганизма настоящей биомедицинской катастрофой. Разрушение устоявшегося гомеостаза микробиоты является фактором риска возникновения таких нозологий, как:

• язвенный колит, болезнь Крона [12];
• атеросклероз, сахарный диабет II типа, ожирение, подагра и другие серьезные метаболические патологии [13];
• сахарный диабет I типа, системная красная волчанка [14];
• оппортунистические инфекции [15];
• атопические дерматиты и нейродермиты [16];
• болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, атаксия, боковой амиотрофический склероз [17];
• фибромиалгии, атрофии скелетной мускулатуры [18];
• шизоаффективные и депрессивные расстройства, синдром хронической усталости [19];
• злокачественные новообразования [20].
• синдром преждевременного старения [21] и др.

Важность поддержания гомеостаза микробиоты давно не вызывает сомнений у клиницистов и исследователей. И для коррекции таких нарушений было создано два класса препаратов: пребиотики и пробиотики.

Пребиотики – это более простые со всех точек зрения средства, представляющие собой, по сути, биосубстрат, оптимально подходящий для роста и размножения микроорганизмов. Сразу из определения вытекает основной недостаток этой группы препаратов – отсутствие хоть какой-либо избирательности. То есть, не обладая видоспецифичностью, пробиотики будут способствовать пролиферации любых микроорганизмов, в том числе и болезнетворных. Данный недостаток получает дополнительную значимость в свете того, что при дисбиотических нарушениях сапрофитные бактерии нередко вытесняются заменяются условно-патогенными и напрямую патогенными микроорганизмами. А следовательно, при исходной доминации патогенных штаммов приток биосубстрата только усугубит данную ситуацию. Учитывая эти недостатки, в современной клинической практике пребиотические препараты уже практически не применяются [22].

Второй класс средств для коррекции нарушений качественного и количественного состава внутренней микросреды человеческого организма – это пробиотики. В их формулу входят лиофилизированные бактерии тех видов и штаммов, из которых преимущественно и складывается микробиота кишечника в норме. Казалось бы, с таким составом пробиотики должны являться высокоэффективным этиологическим препаратом. Но в последнее время все громче звучат голоса тех, кто указывает на ряд недостатков средств, произведенных на основе живых микроорганизмов [23]:

• невозможность использования пробиотиков параллельно с антибактериальной терапией;

• критически низкая биоэффективность, связанная с тем, что в орган-мишень (кишечник) попадает лишь 0,01% сапрофитных микроорганизмов, а остальные гибнут при прохождении через кислотную среду желудка;
• сомнения в безопасности для человека тех препаратов, в которые входят лиофилищированные бактерии родов Enterococcus, Streptococcus, Escherichia, Bacillus, Bacteroides;
• сложность дозировки с невозможностью определить оптимальное число бактериальных тел, требуемых для оказания максимально выраженного терапевтического эффекта;
• очень строгие требования к длительности и условиям хранения пробиотиков;
• неравномерность выработки биоактивных компонентов мироорганизмами;
• значительный временной лаг между приемом пробиотика и началом физиологически значимого функционирования микроорганизмов, требуемый для восстановления их биологических функций в полном объеме;
• риск возникновения биологических конфликтов с уже имеющейся в кишечнике микрофлорой.

В первом десятилетии ХХ века вышеперечисленные недостатки уже приобрели такую доказательную базу, что это нашло отражение в законодательстве многих развитых стран. Например, Агентство по безопасности продуктов питания ЕС в 2012 году предписало убрать с этикеток продуктов-пробиотиков любые тезисы о том, что они оказывают какое-то положительное медицинское действие [24]. А в 2014 году такое распоряжение выпустило Управление по санитарному надзору за пищевыми продуктами и лекарствами США (FDA) [25].

Таким образом к середине десятых годов ХХ века сложилась ситуация, когда проблема дисбиотических состояний обретает все большую актуальность, а эффективных средств для борьбы с этим нарушением практически не имеется. Такое противоречие инициировало активный научный поиск, результатом которого стала разработка нового класса средств для коррекции подобных нарушений. Идея базировалась на понимании того, что взаимодействие макроорганизма и его симбиотической микробиоты происходит преимущественно за счет ряда веществ, которые эта микробиота синтезирует и выделяет во внешнюю среду. Именно эти соединения, а не сами бактерии, на биохимическом уровне влияют на метаболизм и функциональную активность человеческого тела [26].

Соответственно, можно попытаться обособить эти биоактивные вещества от микроорганизмов, которые их произвели. А как не трудно заметить, большинство недостатков пробиотиков как раз и обусловлены тем, что они представляют собой живые клетки, а не химические фракции. Современная лабораторная техника наконец достигла того уровня развития, который позволяет исключить из этой цепочки микроорганизмы и приемнять с целью коррекции дисбиозов и поддержания биомного гомеостаза отфильтрованные продукты их метаболизма, а также их структурные клеточные элементы. Эти метафильтраты и стали основой нового класса препаратов – метабиотиков [27].

По итогам активного применения метабиотиков на протяжении последних нескольких лет появился ряд обобщающих научных работ, демонстрирующих явные преимущества данной группы [28, 29]:

• полная антибиотикорезистентность, позволяющая использовать эти средства одновременно с антибактериальной терапией;
• биологическая безопасность для человека ввиду отсутствия даже условно-патогенных бактерий;
• доставка действующих средств к органу-мишени без разрушения в кислотной среде желудка;
• известность химической структуры активных веществ на молекулярном уровне, а значит, прогнозируемость действия;
• намного более легкий процесс подбора необходимой дозировки с широкими возможностями по индивидуализации;
• длительные сроки хранения с намного менее строгими требованиями к условиям;
• высокий уровень абсорбции в кишечнике;
• практически мгновенное начало действия;
• отсутствие биоконфликтов с населяющей кишечник микробиотой;
• отличная клиническая переносимость с минимальной вероятностью побочного действия;
• отсутствие противопоказаний к применению у детей, при беременности и в период лактации.

Сегодня метабиотики уже являются частью комплексных терапевтических схем, но намного большую популярность они обрели в качестве профилактических средств. Так, их превентивное введение позволяет предотвратить ряд функциональных патологий желудочно-кишечного тракта, заболеваний печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей, аллергических поражений кожных покровов и т.д. [30].

Самый удобный способ применения метабиотиков с профилактическими целями – это прием их в форме продуктов здорового питания. Отечественным лидером по изготовлению таких продуктов является компания VILAVI INT LTD. Метабиотики ее производства присутствуют на нашем рынке под названием «T8 MOВIO». Активная формула этого продукта здорового питания включает в себя метафильтраты всех основных штаммов сапрофитных бактерий, составляющих нормальную микробиоту человеческого кишечника:

• Bifidobacterium adolescentis;
• Lactobacillus acidophilus;
• Lactobacillus salivarius;
• Lactobacillus helveticus;
• Propionibacterium freudenreichii.

В 2020 году «T8 MOВIO» прошел международную сертификацию и получил декларацию соответствия требованиям Евразийского Экономического Союза.

Список использованной научной литературы;

1. Blum H. E. The human microbiome. Advance in Medical Sciences., 2017; 62: 414 – 420.
2. Gaci N., mBorrel G., Tottey W., O’Toole P. W., Brugere J-F. Archaea and the human gut: New beginning of an old story. World Journal of Gastroenterology 2014; 20 (43): 16062 – 16078.
3. Gao D., Gao Z., Zhu G. Antioxidant effects of Lactobacillus plantarum via activation of transcription factor Nrf2. Food & Function - Royal Society of Chemistry., 2013; 4, 982 – 989.
4. Prescott SL. History of medicine: Origin of the term microbiome and why it matterns. Human Microbiome Journal 2017; 4: 24 – 25.
5. Bik E. M., Ugalde J. A., Cousins J., Goddard A. D., Richman J., Apte Z. S. Microbial biotransformations in the human distal gut. British Journal of Pharmacology, 2017. 
6. Sharma M., Shukla G. Metabiotics: One Step ahead of Probiotics; an Insight into Mechanisms Involved in Anticancerous Effect in Colorectal Cancer. Frontiers in Microbiology, 7:1940.
7. Falony G., Joossens M., Viera-Silva S., Wang J., Darzi Y., Faust K., Kurilshikov A., Bonder M. J., Valles-Colomer M., Vandeputte D, Tito RY, Chaff ron S., Rymenans L. et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science, 2016; 352 (6285): 560 – 564.
8. Galand L. The gut microbiome and the brain. Journal of Medicinal Food., 2014. December, Vol. 17 (12): 1261 – 1272. 
9. Sonnenburg J. L., Backhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature., 2016; 536: 56 – 64.
10. Beloborodova N. V., Osipov G. A., Small molecules originating from microbes (SMOM) and their role in microbes-host relationship. Microbial Ecology in Health and Disease, 2000.
11. Gibson G. R., Hutkins R., Sanders M. E., Prescott S. L., Reimer R. A., Salminen S. J. et al. The international scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. Published online 14 Jun 2017.
12. Ардатская М. Д., Бельмер С. В., Добрица В. П., Захаренко С. М., Лазебник Л. Б., Минушкин О. Н., Орешко Л. С., Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Суворов А. Н., Хавкин А. И., Шендеров Б. А., Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология., 2015; 117 (5): 13 – 50.
13. Ткаченко Е. И. Парадигма дисбиоза в современной гастроэнетрологии. Роль микробиоты в лечении и профилактике заболеваний в XXI веке. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014; 105 (5): 4 – 7.
14. Oleskin A. V., Shenderov B. A., Rogovsky V. S. Role of Neurochemicals in the Interaction between the Microbiota and the Immune and the Nervous System of the Host Organism. Probiotics and Antimicrobial Proteins, February, 2017.
15. Плоскирева А. А. Метаболитная терапия нарушений микробиоценозов различных биотопов организма человека. Лечащий врач. 2016; 6: 21 – 24.
16. Kamada N., Nunez G. Regulation of the immune system by the resident intestinal bacteria. Gastroenterology, 2014; 146 (6): 1477 – 1488.
17. Stilling R. M., Dinan T. G., Cryan J. F. Microbial genes, brain & behavior – epigenetic regulation of the gut-brain axis. Genes, Brain and Behavior., 2014; 13 (1): 69 – 86. 
18. Jones R. M., Neish A. S. Redox signaling mediated by the gut microbiota. Free Radical Biology and Medicine., 2017; 105: 41 – 47.
19. Sampson T. R., Mazmanitan S. K. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome. Cell Host and Microbe., 2015; 17 (5): 565 – 576.
20. Paul B., Barnes S., S. Demark-Wahnefried S., Morrow C., Salvador C., Skibola C. Influences of diet and the gut microbiome on epigenetic modulation in cancer and other diseases. Clinical Epigenetics., 2015; 7.112.
21. Neish A. S. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology., 2009; 136: 65 – 80.
22. Lebeer S., Bron P. A., Marco M. L., Van Pijkeren J-P., O’Conell Motherway M., Hill C., Pot B., Roos S., Klaenhammer T. Identifi cation of probiotic effector molecules: present state and future perspectives. Current Opinion in Biotechnology 2018; 49: 217 – 223.
23. Zhernakova A., Kurilshikov A., Bonder M. J., Tigchelaar E. F., Schirmer M., Vatanen T. et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science., 2016; 352: 565 – 569.
24. Katan A., Why the European Food Safety Authority was right to reject health claims or probiotics. Benefitial Microbes; 2012. 3 (2): 85 – 89.
25. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G., Merenstein D., Pot B., Morelli L. et al. The International scientific association for probiotics and prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2014; 11 (8): 506 – 514. 
26. Caselli M., Vaira G., Calo G., Papini F., Holton J., Vaira D.. Structural bacterial molecules as potential candidates for an evolution of the classical concept of probiotics. Advances in Nutrition | Oxford Academic., 2011; 2: 372 – 376.
27. Шендеров Б. А., Синица А. В., Захарченко М. М., Метабиотики: вчера, сегодня, завтра. // Санкт-Петербург., OOO “Kraft ”, 2017. – 80 с.
28. Гурова М. М., Хавкин А. И. Место метабиотиков в коррекции дисбиоза кишечника. Вопросы практической педиатрии. 2018; 13 (2): 70 – 76.
29. Nguen H-T., Truong D-H., Kouhonde S., Ly S., Razafindralambo H., Delvigne F. Biochemical engineering approaches for increasing viability and functionality of probiotic bacteria. International Journal of Molecular Sciences., 2016, Jun 2; 17 (6). pii: E867.
30. Шендеров Б. А., Ткаченко Е. И., Лазебник Л. Б., Ардатская М. Д., Синица А. В., Захарченко М. М. Метабиотики — новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 151 (3): 83 – 92.