МЕТАБИОТИКИ, КАК СРЕДСТВО КОРРЕКЦИИ ДИСБИОТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ КИШЕЧНИКА. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

Авторы:

Михайлова Емилия Ауреловна
Доктор медицинских наук, профессор
Харьковский национальный медицинский университет
Руководитель отдела психиатрии
ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков»
Национальная Академия медицинских наук Украины

Локошко Денис Владимирович
Клинический ординатор
МДП «Институт проблем управления» Национальной Академии наук Украины

Большакова Елизавета Михайловна
Студент
Федеральное государственное бюджетное
Образовательное учреждение высшего образования
Новосибирский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Российской Федерации

Аннотация:

В статье изложены современные взгляды на использование метабиотиков, как альтернативы традиционным пробиотическим препаратам с живыми микроорганизмами для восстановления и поддержания естественной микробиоты кишечника. Рассмотрены преимущества и недостатки метабиотиков, как лечебного и профилактического средства при дисбиотических состояниях.

Ключевые слова: метабиотики, метафильтрат, пробиотики, микрофлора, микробиота, Bifidobacterium, Lactobacillus.

Текст статьи:

В человеческом теле содержится чуть более 200 типов различных эукариотических клеток. А общее их число по оценочным данным составляет около 7-7,5 трл. При этом наш организм населяют порядка 10 000 видов бактерий, а их разнообразие по штаммам доходит до 50 000. Общее число бактерий нашей микробиоты имеет порядок десятков триллионов. Кроме того, в кишечнике содержится около 1200 различных видов вирусов и количество вирусных тел превышает квадриллион [1, c. 414 – 420]. Поэтому, если рассматривать человеческий организм и его микробиоту, как симбиотический биом, то справедливым будет утверждение, что мы представляем собой сообщество в большей степени прокариотических неклеточных популяций, чем клеток, имеющих ядро [2, c. 4 -7; 3, c. 16062 – 16078].

Населенность нашего тела пробиотиками варьируется как по степени видового разнообразия, так и по количественному показателю в зависимости от эпитопа. Так, больше всего различных типов микроорганизмов находится в ротовой полости и дистальной части кишечника, а менее всего – во влагалище [4, c. 70 – 76].

Функции этой симбиотической микробиоты крайне многообразны:

• морфокинетические воздействия;
• регуляция содержания газов в полостных органах;
• участие в водно-солевом обмене;
• участие во всех основных типах метаболизма;
• производство ряда нутриентов из поступающей пищи;
• влияние на перистальтику кишечника;
• обеспечение энергией на клеточном и тканевом уровнях;
• регуляция апоптоза;
• экспрессия генов с пост-трансляционными реакциями;
• мутагенная и противомутагенная активность;
• оксидантные и антиоксидантные воздействия [5, c. 982 – 989];
• участие в формировании иммунного ответа;
• детоксикация и цитопротекция [6, c. 41 – 47];
• влияние на дифференцировку клеток;
• участие в регенерации тканей;
• производство некоторых нейротрансмиттеров и других сигнальных молекул;
• участие в этиопатогенезе различных нозологий, в том числе через подавление роста патогенов и их адгезии к эпителию;
• влияние на высшую нервную деятельность и поведенческие реакции человека и т.д. (7, c. 24 – 25; 8, c. 80; 9, c. 13 – 50; 10, c. 560 – 564; 11, c. 102 – 108; 12, c. 1261 – 1272)

При этом структурно-функциональный состав метаболическую активность пробиотиков довольно легко нарушить. К разрушению стабильности микробиоты могут приводить:

• возрастные изменения, возникающие преимущественно после 60 – 75 лет;
• ятрогенные воздействия (в первую очередь – длительные курсы антибиотикотерапии, а также прием гормональных препаратов, антигистаминных средств, антидепрессантов и цитостатиков, проведение лучевого лечения и хирургические вмешательства);
• алиментарные факторы (недостаточность растительных волокон, консерванты и красители в пище, несбалансированная диета и/или голодание, несоблюдение режима питания; резкая смена рациона) [13, c. 56 – 64];
• интоксикации солями тяжелых металлов или, например, хроническим употреблением алкоголя;
• некоторые индустриальные загрязнители окружающей среды;
• воздействием ионизирующего излучения;
• разнообразные хронические и острые психоэмоциональные стрессы;
• острые и хронические патологии желудочно-кишечного тракта;
• снижение иммунного статуса различного генеза;
• нарушения ритма сна и бодрствования, а также других биологических циклов (14, c. 90 – 96; 15, c. 1 – 3).

На макроуровне нарушения состава микробиоты становятся крайне значимым фактором риска развития многих патологических клинических состояний, в число которых входят:

1. Хронические воспалительные поражения пищеварительного тракта (язвенный колит, болезнь Крона).
2. Метаболические заболеваний синдром (атеросклероз, сахарный диабет II типа, ожирение, подагра).
3. Аутоиммунные патологии (рассеянный склероз, диабет I типа, системная красная волчанка) [16, c. 47 – 53].
4. Оппортунистические инфекционные поражения.
5. Аллергические реакции (в первую очередь, атопические дерматиты и нейродермиты) [17, c. 1477 – 1488].
6. Нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, атаксия боковой амиотрофический склероз) [18, c. 69 – 86].
7. Патологии суставно-связочной, мышечной и костной системы (фибромиалгии, атрофии скелетной мускулатуры).
8. Нарушения психического статуса (аутизм, шизоаффективные и депрессивные растройства, синдром хронической усталости) [19, c. 565 – 576].
9. Злокачественные новообразования [20, c. 107 – 112].
10. Синдром преждевременного старения и др. [21, c. 65 – 80].

Важность правильного количественного и качественного состава пробиотиков, населяющих кишечник, не поддается сомнениям. А препараты, призванные регулировать и восполнять микробиоту, давно вошли в повседневную практику многих врачей-клиницистов. Тем не менее, в последние годы многие исследователи указывают на ряд недостатков традиционных пробиотиков, изготовленных на основе живых микроорганизмов [22, c. 565 – 569]. Так, среди подобных факторов выделяют:

• невозможность точно оценить оптимальное количество бактериальных тел, которое бы оказало максимально выраженное пробиотическое действие;
• недостаточность научных знаний о биомеханизмах взаимодействия микробиоты с макроорганизмом;
• ограниченность по времени заявленных позитивных эффектов, а во многих случаях, его неверифицируемость и недоказуемость;
• обоснованные сомнения в безопасности для человека некоторых пробиотиков, особенно относящихся к родам Enterococcus, Streptococcus, Escherichia, Bacillus, Bacteroides и т.д. [23, c. 280 – 289].

Эти сомнения в целесообразности массового и практически бесконтрольного применения пробиотиков уже даже вылились в ряд административных решений. Например, еще в 2012 году, Европейское агентство по безопасности продуктов питания (EFSA) рекомендовало не размещать на этикетках продуктов, в состав которых входят живые пробиотические микроорганизмы, информацию о каких-либо позитивных медицинских эффектах от их употребления [24, c. 85 – 89]. Похожее решение в 2014 году вынесло и американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), которое считается одним из наиболее строгих национальных регуляторов в мире. По мнению экспертов FDA для традиционных пробиотиков не были выявлены объективные доказательства их влияния на здоровье человека. А кроме того, был отмечен роста числа случаев нежелательных побочных действий таких препаратов [25, c. 506 – 514].

При этом следует понимать, что взаимодействие между макроорганизмом и его симбиотической микрофлорой происходит в основном посредством ряда низкомолекулярных соединений, которые способны активировать, подавлять или изменять процессы, функции и реакции макроорганизщма как на тканевом, так и на клеточном уровне. По предварительным оценкам число таких веществ, которые продуцируются мироорганизмами и обладают биологической и фармакологической активностью, составляет около 25 000 [26, c. 372 – 376].

Соответственно, в последнее десятилетие среди медицинского научного сообщества стала распространяться идея о том, что для поддержания и восстановления микроэкологии человеческого организма следует использовать не живые пробиотики, а отфильтрованные продукты их метаболизма и/или их структурные компоненты. Такие соединения получили называние метабиотиков [27, c. 217 – 223]. В частности, к группе метабиотиков сегодня относят:

• бактериоцины и микроцины;
• короткоцепочечные жирные и некоторые другие органические кислоты;
• биогенные поверхностно-активные вещества;
• ряд сложных полисахаридов;
• некоторые пептидогликаны;
• липо- и гликопротеины, включая определенные ферменты;
• многие витамины;
• гамма-аминомасляную и глутаминовую кислоту;
• холины, алкилхолины и фосфорилхолин;
• цАМФ и цГМФ;
• некоторые стероиды, видоизмененные в процессе вторичного бактериального метаболизма;
• инсулиноформные и другие гормоноподобные белки;
• ДНК бактериальных хромосом, транспозоны, плазмиды и т.д [28, c. 21 – 24].

Исследователи выделяют целый ряд преимуществ метабиотиков в сравнении с традиционными пробиотическими препаратами. Так, для метабиотиков характерны следующие свойства [29, c. 83 – 92; 30, c. 14 – 15]:

• намного более длительный период сохранности и годности к употреблению;
• известность химической структуры конкретных молекул, а значит и прогнозируемость биологических эффектов;
• четкая определенность мишеней воздействия;
• простота дозирования и контроля за безопасностью применения;
• хорошие показатели абсорбции и равномерности распределения по тканям;
• полная антибиотикоустойчивость в силу того, что метабиотики не содержат живых микрооганизмов;
• кислотоустойчивость, позволяющая 95-97% метабиотиков попадать в толстый кишечник в неизмененном виде (для пробиотиков этот коэффициент имеет на порядки меньшее значение и составляет 0,001-0,0001%);
• отсутствие конфликтов с уже имеющейся в кишечнике пациента микробиотой;
• хорошая переносимость метабиотических продуктов вне зависимости от возраста;
• отсутствие противопоказаний в применению у грудных детей, а также у беременных и кормящих женщин;
• более быстрое начало действия, что обусловлено наличием уже готовых к вступлению в метаболические реакции активных соединений естественной микрофлоры.

Все вышеперечисленное, а также результаты многочисленных исследований позволяют рассматривать метабиотики в качестве перспективной группы препаратов для коррекции дисбиотических нарушений, как у детей любого возраста, так и у взрослых. Перечень показаний для использования таких средств включает, в первую очередь, функциональные патологии желудочно-кишечного тракта, болезни печени и желчевыводящих путей, заболевания кожи аллергического генеза (дерматиты, крапивница, эндогенные экземы и др.). Высокий терапевтический потенциал метабиотиков может быть реализован не только в лечении конкретных нозологий, но и в качестве профилактического средства. В этом случае метабиотики удобно применять в форме обогащающих добавок для функциональных продуктов здорового питания.

Одним из таких продуктов является выпускаемый компанией VILAVI INT LTD концентрат под названием «T8 MOВIO Метабиотик». В 2020 году он получил декларацию соответствия требованиям Евразийского Экономического Союза. В состав данного продукта здорового питания входят:

• метафильтрат Bifidobacterium adolescentis;
• метафильтрат Lactobacillus acidophilus;
• метафильтрат Lactobacillus salivarius;
• метафильтрат Lactobacillus helveticus;
• метафильтрат Propionibacterium freudenreichii;
• лактулоза в качестве пребиотической добавки для стимуляции пролиферации собственной микробиоты человека.

Список литературы:

1.  Blum H. E. The human microbiome. Advance in Medical Sciences., 2017; 62: 414 – 420.
2. Ткаченко Е. И. Парадигма дисбиоза в современной гастроэнетрологии. Роль микробиоты в лечении и профилактике заболеваний в XXI веке. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014; 105 (5): 4 – 7.
3. Gaci N., mBorrel G., Tottey W., O’Toole P. W., Brugere J-F. Archaea and the human gut: New beginning of an old story. World Journal of Gastroenterology 2014; 20 (43): 16062 – 16078.
4. Гурова М. М., Хавкин А. И. Место метабиотиков в коррекции дисбиоза кишечника. Вопросы практической педиатрии. 2018; 13 (2): 70 – 76.
5. Gao D., Gao Z., Zhu G. Antioxidant effects of Lactobacillus plantarum via activation of transcription factor Nrf2. Food & Function - Royal Society of Chemistry., 2013; 4, 982 – 989.
6. Jones R. M., Neish A. S. Redox signaling mediated by the gut microbiota. Free Radical Biology and Medicine., 2017; 105: 41 – 47.
7. Prescott SL. History of medicine: Origin of the term microbiome and why it matterns. Human Microbiome Journal 2017; 4: 24 – 25.
8. Шендеров Б. А., Синица А. В., Захарченко М. М., Метабиотики: вчера, сегодня, завтра. // Санкт-Петербург., OOO “Kraft ”, 2017. – 80 с.
9. Ардатская М. Д., Бельмер С. В., Добрица В. П., Захаренко С. М., Лазебник Л. Б., Минушкин О. Н., Орешко Л. С., Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Суворов А. Н., Хавкин А. И., Шендеров Б. А., Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология., 2015; 117 (5): 13 – 50.
10. Falony G., Joossens M., Viera-Silva S., Wang J., Darzi Y., Faust K., Kurilshikov A., Bonder M. J., Valles-Colomer M., Vandeputte D, Tito RY, Chaff ron S., Rymenans L. et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science, 2016; 352 (6285): 560 – 564.
11. Bik E. M., Ugalde J. A., Cousins J., Goddard A. D., Richman J., Apte Z. S. Microbial biotransformations in the human distal gut. British Journal of Pharmacology, 2017. 
12. Galand L. The gut microbiome and the brain. Journal of Medicinal Food., 2014. December, Vol. 17 (12): 1261 – 1272. 
13. Sonnenburg J. L., Backhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature., 2016; 536: 56 – 64.
14. Beloborodova N. V., Osipov G. A., Small molecules originating from microbes (SMOM) and their role in microbes-host relationship. Microbial Ecology in Health and Disease, 2000.
15. Gibson G. R., Hutkins R., Sanders M. E., Prescott S. L., Reimer R. A., Salminen S. J. et al. The international scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. Published online 14 Jun 2017.
16. Oleskin A. V., Shenderov B. A., Rogovsky V. S. Role of Neurochemicals in the Interaction between the Microbiota and the Immune and the Nervous System of the Host Organism. Probiotics and Antimicrobial Proteins, February, 2017.
17. Kamada N., Nunez G. Regulation of the immune system by the resident intestinal bacteria. Gastroenterology, 2014; 146 (6): 1477 – 1488.
18. Stilling R. M., Dinan T. G., Cryan J. F. Microbial genes, brain & behavior – epigenetic regulation of the gut-brain axis. Genes, Brain and Behavior., 2014; 13 (1): 69 – 86. 
19. Sampson T. R., Mazmanitan S. K. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome. Cell Host and Microbe., 2015; 17 (5): 565 – 576.
20. Paul B., Barnes S., S. Demark-Wahnefried S., Morrow C., Salvador C., Skibola C. Influences of diet and the gut microbiome on epigenetic modulation in cancer and other diseases. Clinical Epigenetics., 2015; 7.112.
21. Neish A. S. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology., 2009; 136: 65 – 80.
22. Zhernakova A., Kurilshikov A., Bonder M. J., Tigchelaar E. F., Schirmer M., Vatanen T. et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science., 2016; 352: 565 – 569.
23. Sharma M., Shukla G. Metabiotics: One Step ahead of Probiotics; an Insight into Mechanisms Involved in Anticancerous Effect in Colorectal Cancer. Frontiers in Microbiology, 7:1940.
24. Katan A., Why the European Food Safety Authority was right to reject health claims or probiotics. Benefitial Microbes; 2012. 3 (2): 85 – 89.
25. Hill C., Guarner F., Reid G., Gibson G., Merenstein D., Pot B., Morelli L. et al. The International scientific association for probiotics and prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2014; 11 (8): 506 – 514. 
26. Caselli M., Vaira G., Calo G., Papini F., Holton J., Vaira D.. Structural bacterial molecules as potential candidates for an evolution of the classical concept of probiotics. Advances in Nutrition | Oxford Academic., 2011; 2: 372 – 376.
27. Lebeer S., Bron P. A., Marco M. L., Van Pijkeren J-P., O’Conell Motherway M., Hill C., Pot B., Roos S., Klaenhammer T. Identifi cation of probiotic effector molecules: present state and future perspectives. Current Opinion in Biotechnology 2018; 49: 217 – 223.
28. Плоскирева А. А. Метаболитная терапия нарушений микробиоценозов различных биотопов организма человека. Лечащий врач. 2016; 6: 21 – 24.
29. Шендеров Б. А., Ткаченко Е. И., Лазебник Л. Б., Ардатская М. Д., Синица А. В., Захарченко М. М. Метабиотики — новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 151 (3): 83 – 92.
30. Nguen H-T., Truong D-H., Kouhonde S., Ly S., Razafindralambo H., Delvigne F. Biochemical engineering approaches for increasing viability and functionality of probiotic bacteria. International Journal of Molecular Sciences., 2016, Jun 2; 17 (6). pii: E867.