ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ, ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ И РЕГЕНЕРАТИВНЫЕ СВОЙСТВА ГУМУСОВЫХ КИСЛОТ. ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ НАУЧНЫХ ДАННЫХ

Авторы:

Михайлова Емилия Ауреловна

Доктор медицинских наук, профессор
Харьковский национальный медицинский университет
Руководитель отдела психиатрии
ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков»
Национальная Академия медицинских наук Украины

Локошко Денис Владимирович

Клинический ординатор
МДП «Институт проблем управления» Национальной Академии наук Украины

Большакова Елизавета Михайловна

Студент
Федеральное государственное бюджетное
Образовательное учреждение высшего образования
Новосибирский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Российской Федерации.

Аннотация:

В статье представлен обзор современной научной литературы, посвязщенной противовоспалительному, антиаллергическому и регенеративному воздействию гумусовых кислот на животные ткани. Описаны возможные механизмы этих биологических эффектов. Рассмотрены перспективы использования гумусовых кислот в качестве функциональных продуктов питания с профилактическими свойствами.

Ключевые слова:

гумусовые кислоты, гуматы, воспаление, аллергия, регенерация, функциональные продукты питания, профилактика.

Текст статьи:

Нестероидные противовоспалительные средства, равно как и препараты, противовоспалительная активность которых основана на их гормональной природе, давно и прочно вошли в арсенал практических клиницистов. Однако, такие лечебные субстанции обладают и рядом негативных свойств, начиная от ульцерогенного действия ацетилсалициловой кислоты и до сложностей с фармакологическими схемами применения глюкокортикостероидов [1].

Ввиду вышесказанного целесообразность назначения нестероидных и, тем более, стероидных средств для подавления активности воспалительного процесса должно каждый раз тщательно оцениваться с точки зрения соотношения потенциально неблагоприятного и клинически значимого для пациента действия. Кроме того, учитывая возможные побочные эффекты таких препаратов, довольно крупным группам населения их прием вообще противопоказан. Наконец, в качестве профилактического средства для предотвращения, например, аллергического или аутоиммунного воспаления такие соединения неприменимы вовсе, поскольку обладают избыточной фармакологической активностью [2].

Все это определяет необходимость научного поиска новых классов веществ, обладающих противовоспалительной активностью. Одним из наиболее интересных для дальнейшего изучения на сегодняшний день считаются гумусовые кислоты (гумины, гуматы) [3]. Эти органические высокомолекулярные оксикислоты являются продуктом естественного распада растительных и животных тканей и в последние два десятилетия появилось достаточно научных работ, которые описывают различные аспекты их применения как для терапии различных воспалительных патологий, так и в целях профилактики [4, 5].

На настоящий момент основное внимание исследователей в этой области сосредоточено на изучении биологических эффектов гуматов при воспалительно-аллергических и аутоиммунных поражениях кожных покровов, а также при воспалительно-дегенеративных заболеваниях суставно-мышечного аппарата.

Так, например, ранее было продемонстрировано, что препараты с гумусовыми кислотами способны оказывать лечебное действие при ультрафиолетовой эритеме, снижая выраженность кожных воспалительных реакций [6]. Кроме того, освещенное ранее в научной литературе одноцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование показало эффективность и безопасность фульвовых кислот, которые являются одной из подгрупп гуминовых соединений, при лечении экземы. По данным этих авторов все параметры безопасности терапии оставались в пределах нормы, без существенных различий в группах эксперимента и контроля. А основные различия наблюдались при оценке общего ответа на лечение, который измерялся по визуальной аналоговой шкале, использовавшей пять характеристик экземы: общая тяжесть течения, эритема, пузырные элементы, кожные трещин и интенсивность отшелушивания эпидермиса. Наиболее выраженными отличиями обладали параметры общей оценки степени тяжести течения экземы и выраженности эритемы. Эти показатели в группе, получавшей фульвовые кислоты, были достоверно ниже, чем в группе, получавшей плацебо [7].

 Еще одно сравнительное исследование было посвящено использованию гуматов при аллергических дерматозах. Как известно, данная патология плохо поддается терапии, а использование действительно эффективных в этом случае кортикостероидных препаратов сопряжено с высоким риском развития побочных эффектов. В этом двойном слепом перекрестном исследовании оценивалось влияние гумусовых кислот на течение дерматозов, вызванных растительными аллергенами и аллергенами домашних пылевых клещей. В группе контроля использовались препараты гидрокортизона. По итогам данного исследования были сделаны выводы о том, что при намного более благоприятном профиле безопасности гумусовые кислоты оказали не менее интенсивное действие, чем кортикостероиды [8].

Кроме того, противоаллергическая активность гуматов при их пероральном приеме была продемонстрирована в ряде модельных экспериментов. Их результаты указывают на то, что гумусовые кислоты подавляли проявления контактной гиперчувствительности в степени, сравнимой с преднизолоном [9]. Кроме того, они влияли и на выраженность воспалительно-аллергического отека тканей [10].

Конкретные биохимические и физиологические механизмы противовоспалительного и противоаллергенного действия гумусовых кислот до сих пор остаются предметом научного поиска и дискуссий. Большинство исследователей сегодня склоняются к мнению о том, что эти свойства гуминов не в последнюю очередь обусловлены третичной и четвертичной структурой их полимерных молекулярных цепей, поскольку на уровне первичной структуры эти соединения обладают довольно широкой гетерогенностью [11]. В свете этого уже имеется целый ряд экспериментально подтвержденных взаимодействий гумусовых кислот с теми или иными звеньями развития воспалительных и/или аллергических реакций:

1. Чаще всего исследователи отмечают антигистаминные, антисеротониновые, антибрадикининовые и антипростагландиновые свойства гуматов [12]. Соответственно, такая биохимическая активность позволяет им ингибировать воспаление еще на ранних стадиях его развития.
2. Кроме того, гумусовые кислоты статистически достоверно способны подавлять экссудативную и пролиферативную фазы воспалительных реакций [13].
3. Также в ряде работ было продемонстрировано, что при некоторых патологиях гумусовые соединения оказывают противовоспалительное действие за счет обратимой блокировки избыточного биосинтеза интерлейкина-1β гиперактивированными макрофагами [14].
4. Некоторые исследователи указывали и на то, что под действием гумусовых кислот снижается и продукция еще одного медиатора воспаления – интерлейкина-2 [15].
5. Нередко авторы связывали противовоспалительную активность гуматов и с замедлением поступления нейтрофильных гранулоцитов в кровь из гемопоэтических локусов костного мозга [16].
6. Отмечался и тот факт, что в присутствии гуматов такие проявления воспалительных реакций, как отечность тканей, снижались по причине подавления активности 5-липоксигеиазы [17].
7. Также воздействие гумусовых кислот предупреждало расширение сосудов, что закономерно вело к уменьшению проницаемости сосудистой стенки, а значит, и к меньшему накоплению жидкости в межклеточном пространстве [18].
8. Вышеописанные противоотечные эффекты гуминов также объясняли и с точки зрения их антагонизма с медиаторами воспаления, их возможностями по стабилизации липосомных мембран и ингибированию активности лизосомальных ферментов [19].
9. Еще одна группа исследователей установила, что оксигуматы подавляют адгезию и дегрануляцию нейтрофилов и угнетают экспрессию СRЗ-рецепторов комплемента на них [20]. При этом ранее было доказано, что от экспрессии СRЗ-рецепторов во многом зависит интенсивность синтеза воспалительных цитокинов (в частности, фактора некроза опухолей альфа), активных форм кислорода, производных азотистых веществ, а также протеолитических ферментов [21]. Соответственно, такие свойства гуматов тоже можно рассматривать, как один из механизмов их противовоспалительной и антиаллергенной активности.

При поражениях суставно-двигательного аппарата гумусовые кислоты также показали высокую эффективность. Так, в проведенном ранее исследовании динамика клинических и функциональных показателей у пациентов с остеоартрозом по данным шкалы WOMAC, не продемонстрировала значимых отличий между группами, получавшими гумины и традиционные нестероидные противовоспалительные средства. Но при этом профиль безопасности гумусовых кислот оказался достоверно лучшим [22].

Другое исследование пациентов с артритом показало, что применение гуматов объективно улучшало регионарный околосуставный кровоток по результатам реовазографии. Также эти авторы указывают на активизацию трофических и обменных процессов в окружающих сустав тканях и более выраженное купирование спастико-ишемического синдрома [23]. Гумусовые кислоты статистически значимо подавляли воспаление в суставных тканях, а также снижали выраженность аутоиммунных реакций. Этот эффект был зафиксирован в ряде объективных лабораторных обследований и проявлялся снижением СОЭ, уменьшением лейкоцитоза и концентрации миелопероксидазы, интерлейкинов и ФНО-альфа. Кроме того, в цитологических анализах было отмечено восстановление клеточного баланса моноцитарно-макрофагальных клеточных систем, а также субпопуляций Т-лимфоцитов, обладающих иммунорегуляторными свойствами [24].

Примечательно также и то, что практически во всех экспериментах, где изучалось угнетение воспаления при помощи гумусовых кислот, одним из частых выводов авторов была констатация факта того, что интенсивность действия гуматов редко когда уступала интенсивности действия как стероидных, так и нестероидных препаратов [25].

Наконец, помимо противовоспалительной и противоаллергической активности авторы отмечали и репаративные эффекты гумусовых кислот [26]. В проспективных исследованиях этому воздействию гуматов отводилась особенная роль, поскольку для успешного разрешения клинического случая, а также для профилактической эффективности недостаточно только лишь подавить воспаление. Необходимо также сделать и следующий шаг, связанный с метаболической и анатомической регенерацией тканей и заживлением возникших повреждений. Здесь наиболее пристальное внимание вызывали способности гумусовых кислот улучшать регионарное кровообращение, а также стимулировать обменно-трофические процессы [27].

Такие биологические эффекты связывают с тем, что гумины могут образовывать множественные водородные и ковалентные связи с биополимерными молекулами, в частности, коллагеном и эластином. Это увеличивает механическую и химическую резистентность коллагеновых волокон и одновременное ускоряет процесс их созревания [28]. В результате ускоренными темпами воссоздается нормальный соединительнотканный каркасный ретикулюм кожных покровов, который в дальнейшем служит качественной матрицей для активной пролиферации новых клеточных популяций [29]. Более того, есть сведения о том, что гумусовые оксикислоты стимулируют клеточное деление посредством фермент-зависимой активации синтеза нуклеиновых кислот, а также матричной сборки протеинов в клетках-прародителях. Благодаря этому на макроуровне заметно ускоряется заживление различных тканевых повреждений в виде поствоспалительных очагов, изъязвлений и т.д. [30].

Здесь нужно особо отметить способность гуматов стимулировать регенерацию язвенных дефектов слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта [31]. Это возвращает нас к началу статьи, где мы указывали на негативные ульцерогенные эффекты некоторых нестероидных противовоспалительных средств. Гумусовые кислоты принципиально отличаются от них тем, что при сохранении способности подавлять воспаление они одновременно обладают широкими репаративными возможностями, в том числе и в отношении язвенных поражений пищеварительного тракта. Такое антиульцерогенное действие исследователи объясняют макроколлоидными и адгезивными свойствами гуминов [32].

На основе вышеприведенного метаанализа данных современной научной литературы можно сделать вывод о том, что гумусовые кислоты представляют собой перспективную альтернативу традиционным противовоспалительным средствам. Они обладают как минимум не меньшей эффективностью, но при этом лишены многих негативных свойств как стероидных, так и нестероидных препаратов. Более того, по сведениям ряда авторов гумины не обладают токсичностью и не оказывают на организм человека канцерогенного или тератогенного действия [33].

Это означает, что их можно использовать не только, как терапевтическое средство, но и как способ эффективной профилактики как минимум аллергических реакций кожи и аутоиммунных поражений суставов. Для этого оптимально подходит их употребление в форме функциональных продуктов здорового питания. Одним из флагманов в сфере изготовления таких продуктов является компания VILAVI INT LTD, которая базируется в Новосибирске. Технологи компании разработали биоактивную композицию всех трех (фульвовые, гиматомелановые и гуминовые) фракций гумусовых кислот. Эта разработка была названа FulXP Complex и получила патент Государственного реестра изобретений Российской Федерации. Сегодня компания VILAVI на основе комплекса FulXP производит уже два функциональных продукта здорового питания: T8 Stone, в который также входит богатый микроэлементый комплекс и азотнокислое серебро в качестве антисептика, а также Т8 ТЕО, усиленный рядом биоактивных фитопрепаратов.

Список литературы:

1. Knights K. M., Mangoni A. A., Miners J. O. Defining the COX inhibitor selectivity of NSAIDs: implications for understanding toxicity. Expert Review of Clinical Pharmacology. November, 2010, 3 (6): 769–76.
2. R. Tamblyn, L. Berkson, W. D. Dauphinee et al. Unnecessary prescribing of NSAIDs and the management of NSAID-related gastropathy in medical practice. Annals of Internal Medicine 1997 127: 429-38.
3. Грибан В.Г. К механизму действия препаратов гуминовой природы на организм животных. Органическое вещество торфа. – Минск, 1995. – 120 с.
4. Бузлама А. В., Чернов Ю. Н. Анализ фармакологических свойств, механизмов действия и перспективы применения гуминовых веществ в медицине // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, №9. - С. 43-48.
5. Michael Ash. Review of Humic Acid. Clinical Education, UK, May 2016.
6. Е.Е. Катунина, Н.П. Аввакумова, М.А. Семионова Влияние гиматомелановых кислот пелоидов на развитие ост­рого воспаления / // Науки о человеке: Сб. статей по материалам V конгр. мол. учен, и спец-тов. - Томск, 2004.-С. 172-173.
7. J. J. Gandy, J. R. Snyman, and C. E. J. van Rensburg, “Randomized, parallel-group, double-blind, controlled study to evaluate the efficacy and safety of carbohydrate-derived fulvic acid in topical treatment of eczema,” Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, vol. 4, pp. 145–148, 2011.
8. Исматова Р.Р., Зиганшин А.У., Дмитрук С.Е. Экспериментальное изучение гумата натрия из торфа для применения при аллергодерматозах. // Современные наукоемкие технологии. – 2007. – № 3. – С. 28–30.
9. J. R. Snyman, J. Dekker, S. C. K. Malfeld, and C. E. J. van Rensburg, “Pilot study to evaluate the safety and therapeutic efficacy of topical oxifulvic acid in atopic volunteers,” Drug Development Research, vol. 57, no. 1, pp. 40–43, 2002.
10. Vaclav Vetvicka, Roberto Baigorri, Angel M. Zamarreno, Jose M. Garcia-Mina, Jean-Claude Yvin. Glucan and humic acid: Synergistic Effects on the Immune System // Journal of medicinal food, 13 (4), 2010, 863-869.
11. Наумова Г. В., Стригуцкий В. П., Жмакова Н. А., Овчинникова Т. Ф. Связь молекулярной структуры гуминовых кислот и их биологической активности // Химия твёрдого топлива. - 2001. - №2. - С. 3-13.
12. С. Е. J. Van Rensburg and P. J. Naude. Potassium Humate Inhibits Complement Activation and the Production of Inflammatory Cytokines. Inflammation, 32(4), 270 - 276 (2009).
13. Trentalance A. Dolichols and proliferating systems. Acta Biochimica Polonica., 1994., vol. 41.
14. Козин В. М. Эффективность применения оксидата торфа при лечении больных псориазом / Дерматовенерология на рубеже третьего тысячелетия. - Минск, 2003. - С. 41-45.
15. Н.П. Аввакумова, В.В. Российская, Е.Е. Катунина и др. Характеристика противовоспалительной активности в ря­ду гумусовых кислот пелоидов по результатам морфологических исследова­ний /. // International Morphological Journal. Морфологические ведомости (приложение). - 2004. - №1-2.-С. 4.
16. Sanmiguel P., Rondon B. Iang. Supplementation with humic substances affects the innate immunity. Rev. MVZ Cordoba [online]. 2016, vol.21, n.1, pp.5198-5210.
17. Н.П. Аввакумова, Л.В. Лимаре­ва, М.А. Семионова, Е.Е. Катунина. Интегральная оценка влияния гуминовых пслоидопрепаратов на острое экссудативное воспаление / // Человек и лекарство: Тезисы докладов XI российского национального конгресса - М., 2004. - С. 753.
18. G. К. Joone, and С. E. van Rensburg. An Investigation of the Anti-Inflammatory Properties of Potassium Humate. Inflammation, 28(3), 169-174 (2004).
19. Beer A.M., Lukanov J., Sagorchev P. A new view on quality controlled application of peat and medical treatment // Peatlands Internat. – 2003. – Vol.1. – P.25–29.
20. Inglot A. D., Zielinksa-Jenczylik J., Piasecki E. A method to assess the immunomodulating effects of humic acid by measuring the hyporeactivity to interferon induction and tumor necrosis factor response. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. // Warszava, 1993, 41 (1), 73-80.
21. Shao-Ju Chien, Te-Chuan Chen, Hsing-Chun Kuo, Cheng-Nan Chen, and Shun-Fu Chang. Fulvic acid attenuates homocysteine-induced cyclooxygenase-2 expression in human monocytes. BMC Complement Alternative Medicine. 2015, Mar., 13.
22. Королева С. В., Львов С. Е., Калинников Ю. А., Вашурина И. Ю. Применение препаратов с гумусовыми кислотами при лечении больных остеоартрозом коленных суставов // Вестник Ивановской медицинской академии. – 2008. – Т. 13, № 3. – С. 47–51.
23. В.А. Егоров, М.А. Семионова, А.А. Аввакумова. Применение препарата гуминовых кислот в комплексном лечении ревматоидного артрита. // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.6, №3. - С. 423.
24. Motojima H, O Villareal M, Han J, Isoda H. Microarray analysis of immediate-type allergy in KU812 cells in response to fulvic acid. Cytotechnology. 2011;63:181–90.
25. Peтa-Mendez, E. Humic substances – compounds of still unknown structure: applications in agriculture, industry, environment, and biomedicine. Review /E. Peтa-Mendez, J. Havel, J. Patonka //J. Appl. Biomed. – 2005. – N 3. – P. 1324.
26. Полуянова И.Е. Биологическая активность гуминовых веществ, получаемых из торфа, и возможности их использования в лечебной практике. Республиканский центр по оздоровлению и санаторно-курортному лечению населения, Минск, Беларусь, Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2017, с. 114 – 122.
27. Семионова М.А. Химико-фармацевтическое и организационно-экономическое обоснование применения гуминовых кислот пелоидов. Автореферат диссертации кандидата фармацевтических наук. 2006. Самара, 22 с.
28. Johns Hopkins News Services; A report published as a collaborative effort between the National Institutes of Health (NIH), the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), the Arthritis Foundation, and the American College of Rheumatology; May, 1998.
29. Effects of Humic Acid on Animals and Humans. An Overview of Literature and a Review of Current Research. Terratol, LLC8571 Boat Club Road Fort Worth, Texas.
30. Китапова Р.Р., Зиганшин А.У. Биологическая активность гуминовых веществ, получаемых из торфа и сапропеля // Казанский медицинский журнал. – 2005. – Т. 96, № 1. – С. 84–89.
31. R. Junek, R. Morrow, J. I. Schoenherr et al., “Bimodal effect of humic acids on the LPS-induced TNF-α release from differentiated U937 cells,” Phytomedicine, vol. 16, no. 5, pp. 470–476, 2009.
32. Попов А. И. Гуминовые вещества: свойства, строение, образование. // СПб.: Издательство Санкт-Петербуржского университета, 2004.— 248 с. ISBN 5-288-03516-4.
33. С. Е. J. Van Rensburg, J. R. Snyman, T. Mokoele, and A. D. Cromarty. Brown Coal Derived Humate Inhibits Contact Hypersensitivity; An Efficacy, Toxicity and Teratogenicity Study. Inflammation, 30(5), 148 - 152 (2007).