ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГУМУСОВЫХ КИСЛОТ. ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В СВЕТЕ СОВРЕМЕННЫХ НАУЧНЫХ ДАННЫХ

Авторы:

Михайлова Емилия Ауреловна

Доктор медицинских наук, профессор
Харьковский национальный медицинский университет
Руководитель отдела психиатрии
ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков»
Национальная Академия медицинских наук Украины

Локошко Денис Владимирович

Клинический ординатор
МДП «Институт проблем управления» Национальной Академии наук Украины

Большакова Елизавета Михайловна

Студент
Федеральное государственное бюджетное
Образовательное учреждение высшего образования
Новосибирский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Российской Федерации

Аннотация:

В статье приведены современные научные взгляды на использования гумусовых кислот в качестве комплексного профилактического средства. Описаны основные биологически активные свойства гуматов, которые уже нашли свое научное подтверждение в ряде клинических испытаний. Проведен анализ перспектив применения гумусовых кислот в составе функциональных продуктов здорового питания.

Ключевые слова:

гумусовые кислоты, гуматы, детоксикация, противовирусная активность, иммунный ответ, антиоксиданты, противовоспалительные средства, регенерация, функциональные продукты здорового питания, профилактика

Текст статьи:

Из всех факторов риска, которые увеличивают заболеваемость хроническими патологиями, наиболее значимыми сегодня становятся экологические. К ним, в основном, относятся загрязнения атмосферного воздуха, воды, почвы, пищевых продуктов и т.д. техногенными выбросами. И разумеется, наибольшее влияние этот фактор имеет в крупных мегаполисах.

К сожалению, пока избежать воздействия плохих экологических условий окружающей среды практически невозможно. Это закономерно приводит к неуклонному росту хронических системных патологий, аллергических и аутоиммунных заболеваний, а также инфекционных поражений на фоне иммунодепрессии. Одновременно, растет и риск коморбидности двух и более нозологий. В этих случаях у человека возникает сразу несколько заболеваний, которые нередко потенцируют симптоматику друг друга.

Традиционным подходом в подобных ситуациях является назначение терапии для каждой из патологий в отдельности. Но очевидно, что при такой лечебной схеме фармакологическая нагрузка на организм пациента существенно возрастает. А это само по себе может превращаться в ятрогенный фактор риска появления аллергий или системных осложнений. Связано такое негативное воздействие, прежде всего, со срывом компенсаторных возможностей организма. Он не всегда успевает своевременно, правильно и полноценно метаболизировать значительные объемы фармакологических средств.

Возникает патологический замкнутый круг, который особенно ярко проявляет себя при лечении хронических заболеваний. Выходом из него становится, в первую очередь, научный поиск лекарственных препаратов, которые обладают минимальной токсичностью и практически не вызывают побочных эффектов. На настоящий момент наиболее перспективные в этом плане направления исследований – молекулярно-генетические воздействия, а также индивидуально генерируемая терапия.

Кроме того, все большее значение в последнее время придается профилактике различных заболеваний. Причем, это уже не просто рекомендации по соблюдению здорового образа жизни (хотя и они, несомненно, крайне важны). Сегодня, пользуясь современными методами биохимии, физиологии, молекулярной фармакологии, мы можем разрабатывать высокоэффективные функциональные продукты питания.

К таким продуктам предъявляется ряд требований:

• отсутствие собственной токсичности;
• минимальный риск спровоцировать появление побочных эффектов;
• отсутствие канцерогенности и тератогенности;
• комплексное профилактическое действие.

Очевидно, что столь строгий список условий заметно сужает круг претендентов. Однако такие соединения уже известны и даже постепенно входят в повседневное применение. В частности, к таким веществам относятся гумусовые кислоты.

Гумусовые кислоты, или гуматы – это отдельный класс высокомолекулярных оксикислот, которые строятся на основе азотистых остатков и бензоидных ядер [1]. Исследования последних лет продемонстрировали, что в природной среде гуматы являются гетерополимерными комплексами супрамолекулярной структуры. Их естественный путь образования – распад растительных или животных тканей [2].

Интерес к гумусовым кислотам возник еще в первой половине ХХ века. Их изучением занимался, к примеру, академик В.И. Вернадский, создатель биогеохимии. В одной из своих работ Владимир Иванович утверждал: «гумусовые кислоты – это самая естественная и термодинамически устойчивая форма сохранения органических соединений в биосфере» [3].

На ранних этапах исследования гумусовых веществ было определено, что они – конечный продукт спонтанных полимеризационных процессов. А потому могут довольно сильно отличаться по химическому составу и строению. Это высокое гетерополимерное разнообразие и затормозило дальнейшее изучение гуматов. Была выработана лишь самая общая их классификация, основанная на растворимости в тех или иных средах. Тем не менее, эта классификация сохранила свою актуальность и по сей день. Согласно ей в обширной группе гумусовых кислот выделяют три фракции [4]:

1. Гуминовые кислоты – растворяются в основаниях и не растворяются в минеральных кислотах.
2. Гиматомелановые кислоты – растворяются в спиртах, в частности, в этаноле.
3. Фульвовые кислоты – обладают наиболее широким спектром растворимости: щелочи, минеральные кислоты и даже обычная вода.

Новый всплеск научного интереса к гуматам пришелся на начало XXI века. Именно в это время начали массово появляться молекулярные и субмолекулярные методы исследования, которые помогли пролить свет на природу и биохимию этих веществ. Выяснилось, например, что хоть гумусовые кислоты и различаются по химическому строению, но их все равно можно отнести к единому классу органических соединений гетерогенной природы [5]. Основано данное обобщение на схожести воздействий, которые оказывают гуматы на живые организмы. Современная наука рассматривает гумусовые кислоты, как полимерные соединения, состоящие из сходных базовых единиц. При этом биологически значимое действие каждого из этих полимеров зависит от его третичной и четверичной структуры [6]. Именно поэтому, имея крайне сложный химизм, гуматы характеризуются общими закономерностями молекулярного строения, а также сходными биоактивными свойствами [7].

На настоящий момент гумусовые кислоты в эксперименте продемонстрировали уже несколько эффектов, которые можно применять для профилактики различных заболеваний.

1. Сорбционная и детоксикационная активность.

Гуматы способны нейтрализовать агрессивность как органических, так и неорганических токсинов [8]. Очень ярко такие свойства они проявляют в отношении ионов тяжелых металлов. С ними гумусовые кислоты образуют прочные ассоциации. Причем это не обычная сорбция, основанная на заключении металлического атома в молекулярную глобулу (как работает, например, активированный уголь). Это полноценная химическая связь, которая намного тяжелее поддается разрушению. Благодаря этому образуется крупная комплексная молекула, которая быстро выводится из кишечника [9].

Также следует отметить, что гуматы обладают повышенной аффинностью, прежде всего, именно к тяжелым элементам. То есть, со свинцом, цезием, ртутью или стронцием они формируют связь намного быстрее, чем с более легкими кальцием, натрием или железом. Более того, хелатные комплексы гумусовых кислот с легкими элементами только повышают их биодоступность, ускоряя всасывание в кишечнике. Таким образом гуматы в ассоциации с витальными микро и макроэлементами выполняют своеобразную транспортную роль [10].

Одновременно внимания заслуживает еще и тот факт, что гумусовые кислоты характеризуются исключительной сорбционной емкостью по отношению к тяжелым металлам. Так, всего 1 грамм гуматов способен связать [11]:

• 18 мг стронция;
• 30 мг цезия;
• около 100 мг свинца;
• 100 мг палладия.
• 300 мг ртути;

Наконец, необходимо помнить, что многие из вышеупомянутых элементов представляют опасность для биологических тканей не только, как токсические реагенты. Многие из них попадают в организм в изотопной форме, являясь радиоактивными «осколками» распада урана и трансурановых элементов. И такие долгоживущие и постоянно излучающие радионуклиды – один из важных факторов риска онкологических нозологий. Единственный способ прекратить их разрушающее действие – вывести их наружу, чему как раз и способствуют гумусовые кислоты.

Высокую детоксикационную активность гуматы проявляют и в отношении органических ядов. Это было продемонстрировано в ряде экспериментов с субкритическими дозировками стрихнина, фенилгидразина, четыреххлористого углерода и серотонина. Обращает на себя внимание тот факт, что сорбционные свойства в этих исследованиях гумусовые кислоты проявляли как в просвете кишечника, так и уже попав в кровеносное русло. Таким образом, открывается перспектива применения гуматов в качестве энтеросорбентов как при пищевых отравлениях, так и при парентеральных интоксикациях [12].

2. Противовирусная активность.

Самые ранние исследования прямого противовирусного действия гумусовых кислот проводились на вирусах простого герпеса 1-го и 2-го типа [HSV-1, HSV-2]. Эти исследования показали, что гуматы способны блокировать мембранную адгезию вирионов, а значит и их проникновение в клетку [13].

Дальнейшее изучение этого вопроса продемонстрировало, что схожие эффекты гумусовые кислоты оказывают и на другие типы самых разных ДНК- и РНК-вирусов:

• цитомегаловирус [14];
• вирусы гриппа типа А и В [15];
• вирус Коксаки [16];
• вирус иммунодефицита человека [17, 18];
• вирус геморрагической лихорадки [19];
• коронавирус SARS-CoV-1 [20].

Последний пункт (коронавирус, приводящий к развитию атипичной пневмонии) вызывает сегодня особенный интерес исследователей. Этот вирус – прямой родственник коронавируса SARS-CoV-2, который спровоцировал текущую пандемию тяжелого респираторного синдрома COVID-19. И уже есть целый ряд оснований полагать, что гумусовые кислоты могут найти свое место в профилактике этого заболевания [21].

3. Усиление иммунного ответа.

В ряде исследований были продемонстрированы способности гуматов стимулировать активность Т-лимфоцитов хелперной и супрессорной субпопуляций. Также некоторые авторы сообщают, что наблюдали положительное влияние гумусовых кислот на регуляцию системного иммунного гомеостаза. Такая регуляция по их сведениям была обусловлена изменениями работы двух систем [22]:

• гипоталамус – гипофиз – кортикальный слой надпочечников;
• кортикальный слой надпочечников – вилочковая железа – селезенка – лимфатические узлы.

Также изучалось и влияние гуматов на неспецифическую иммунную защиту клеток и тканей. Обнаружено, что эти соединения способны увеличивать общую резистентность организма за счет стимуляции адренергического обеспечения работы иммунной системы. Эта стимуляция происходила за счет статистически достоверного усиления гуматами синтеза биогенных аминов, в частности, катехоламинов [23]. Одновременно, ряд экспериментаторов указывают, что увеличение неспецифической иммунной активности дополняется и другими механизмами. Например, такое действие гумусовых кислот связывают с активизацией нейтрофильного фагоцитоза, а также запуском лизоцим-ассоциированных ферментных каскадов [24].

4. Антиоксидантные свойства.

Крупные молекулы гумусовых кислот имеют сложное химическое строение. А значит, как и всякий гетерополимер, обладающий третичной и четвертичной структурой, имеют зоны поляризации. Данные участки представляют собой сайты для эффективного связывания активных форм кислорода. Именно благодаря такому строению гуматы и характеризуются антиоксидантными свойствами [25].

Эта функция гумусовых кислот особенно важна для поддержания адекватного энергообеспечения клетки. Ее «энергетические станции» – митохондрии – вырабатывают и запасают энергию в виде молекул АТФ в цикле Кребса. Это цикл протекает в митохондриальном матриксе и на мембране митохондрий. В них задействован ряд трансмембранных протеинов, которые образуют электрон-транспортную цепь. Однако, этот механизм не совершенен – в нем постоянно происходят утечки электронов, в основном, на участке между Комплексом III (убихинол-цитохром с-оксиредуктаза) и Комплексом IV (цитохром-с-оксидаза) [26]. Эти утечки – ведущий путь синтеза активных форм кислорода (АФК). Такие молекулы-супероксиданты способны повреждать мембранные ферментные комплексы митохондрий, негативно влияя на выработку энергии [27]. Гумусовые кислоты нейтрализуют АФК, тем самым сохраняя энергетический гомеостаз клетки [28].

5. Противовоспалительные свойства.

Данная область биологической активности гумусовых кислот исследовалась, пожалуй, наиболее подробно. Было установлено, что гуматы способны подавлять экссудативную и пролиферативную фазы воспаления [29]. Кроме того, они статистически достоверно угнетают воспалительные реакции, которые обусловлены выбросами серотонина, брадикинина, простагландина и гистаминов [30]. При этом, учитывая наличие антигистаминового эффекта, можно предполагать, что гумусовые кислоты обладают и определенным противоаллергическим действием [31].

Также ряд авторов сообщают, что противовоспалительные свойства гуматов основаны на как минимум еще трех механизмах [32]:

• Обратимая блокада избыточного производства интерлейкина-1β.
• Замедление выхода нейтрофильных гранулоцитов из костного мозга в кровь.
• Нейтрализация супероксидантов, которые играют роль сигнальных молекул в том числе и при развитии клеточных реакций воспаления.

6. Стимуляция регенерации тканей.

Главным механизмом ускорения гуматами клеточного деления сегодня считается их способность блокировать агрессивное воздействие АФК на митохондрии. Благодаря этому, клетка получает достаточное количество энергии для активного синтеза ДНК и РНК, внутриклеточной сборки протеинов и прочих пластических процессов. Новые клеточные элементы появляются быстрее, что на макроуровне проявляется, соответственно, ускоренным восстановлением различных тканевых дефектов [33].

Регенераторные и противовоспалительные свойства гумусовых кислот продемонстрировали такую выраженность, что по своей терапевтической эффективности они могут служить альтернативой традиционным фармакологическим препаратам нестероидного противовоспалительного ряда [34]. На настоящий момент медицинские средства, действующим веществом которых являются гуматы, уже разработаны, зарегистрированы в России и активно применяются в работе врачей-клиницистов [35, 36, 37]. Так, препараты с гумусовыми кислотами рекомендованы к назначению при:

• хронических и подострых радикулитах;
• плекситах;
• различных формах аллергодерматозов;
• невралгиях различного генеза;
• ревматоидном артрите;
• инфекционных полиартритах;
• артрозах;
• хронических заболеваниях среднего уха и придаточных пазух носа;
• хронических фарингитах и ринитах.

Итак, гуматы обладают как минимум шестью подтвержденными профилактическими свойствами. Кроме того, они отвечают и другим требованиям к современным профилактическим средствам [38, 39]:

• не вызывают интоксикации организма;
• не вызывают побочных эффектов;
• не обладают тератогенными, эмбриотоксическими и канцерогенными свойствами.

Если прием гуматов не ставит лечебные цели, описанные выше, то для профилактики различных заболеваний их рекомендовано употреблять в форме продуктов здорового питания. Ярким их представителем является, например, комплекс FulXP, который создан и производится компанией VILAVI INT LTD, базирующейся в Новосибирске. Данная разработка технологов компании в 2020 году была защищена патентом Государственного реестра изобретений Российской Федерации.

Сегодня на основе комплекса FulXP, который включает все три фракции гумусовых кислот, компания VILAVI производит функциональнsq продукт:

• T8 Stone, в состав которого входит, помимо гуматов, богатый микроэлементный комплекс, а также азотно-кислое серебро, обладающее выраженными антибактериальными свойствами

Список литературы:

1. Beyer L. The chemical composition of soil organic matter in classical humic compound fractions and in bulk samples a review// Journal of Plant Nutrition and Soil Science, 1996. Bd. 159.
2. de Melo B.A., Motta F.L., Santana M.H. Humic acids: Structural properties and multiple functionalities for novel technological developments. Materials Science and Engineering C: Materials for Biological Applications. 2016, May, 62: 967-74.
3. Вернадский В. И. Биогеохимические очерки. 1922-1932. Ленинград, 1940.
4. Александрова Л. Н. Процессы гумусообразования в почве. Гумусовые вещества почвы [их образование, состав, свойства и значение в почвообразовании и плодородии]. 1970, Записки Ленинградского сельскохозяйственного института. Выпуск № 9. Ленинград. Т. 142.
5. Beer A.M., Lukanov J., Sagorchev P. A new view on quality controlled application of peat and medical treatment. International Peatland Society. 2003, Vol.1. P.25–29.
6. Peтa-Mendez E., Havel J., Patonka J. Humic substances – compounds of still unknown structure: applications in agriculture, industry, environment, and biomedicine. Review. Journal of Applied Biomedicine. 2005, № 3, P. 13-24.
7. Бузлама А.В., Чернов Ю.Н. Анализ фармакологических свойств, механизмов действия и перспективы применения гуминовых веществ в медицине. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010, Т. 73, № 9, С. 43-48.
8. Михайлова Е.А., Локошко Д.В., Большакова Е.М. Детоксикационные свойства гумусовых кислот. Инновационно-технологическое развитие науки и образования в XXI веке. Сборник научных трудов по материалам международной научно-практической конференции. Москва, 31 июля 2020, С: 168-176.
9. Cook R. L., Langford C. H. A Biogeopolymeric View of Humic Substances with Application to Paramagnetic Metal Effects on 13C NMR. Understanding Humic Substances. Advanced Methods, Properties and Applications, Cambridge, 1999.
10. Lobartini J. C., Orioli G. A. Absorption of iron Fe-humate in nutrient solutions by plants. Plant and Soil. 1988, Vol. 106. № 62.
11. Холин Ю. В. Гумусовые кислоты, как главные природные комплексообразующие вещества. Научно-популярный журнал Universitates, 2001, №4.
12. Chianese S., Fenti A., Iovino P., Musmarra D., Salvestrini S. Sorption of Organic Pollutants by Humic Acids: A Review. Molecules. 2020, February 19, 25 (4): 918.
13. Klöcking R., Helbig B., Schötz G.. Anti-HSV Activity of Synthetic Humic Acid-Like Polymers Derived from p-Diphenolic Starting Compounds. Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 2002, Vol. 13, Р.241–249.
14. Guttman-Bass N., Catalano-Sherman J. Humic acid interference with virus recovery by electropositive microporous filters. Appl Environ Microbiol. 1986, Sep; 52(3): 556–561.
15. Ganapathy R. In Vitro Analysis of the Anti-influenza Virus Activity of Pomegranate Products and Fulvic Acid. Master's Thesis, University of Tennessee, 2009.
16. Klöcking R., Helbig B., Schötz. G., Wutzler P. A Comparative Study of the Antiviral Activity of Low-Molecular Phenolic Compounds and their Polymeric Humic Acid-Like Oxidation Products. The Role of Humic Substances in the Ecosystems and in Environmental Protection: Proc. 8th Meeting IHSS, Wroclaw, Poland, 1997.
17. Kornilaeva G.V., Siniavin A.E., Schultz A., Germann A., Moog C., von Briesen H., Turgiev A.S., Karamov E.V. The Differential Anti-HIV Effect of a New Humic Substance-Derived Preparation in Diverse Cells of the Immune System. Acta naturae. 2019, 11(2), 68–76.
18. Zanetti M. Treatment of HIV infection with humic acid. Patent А61К035/78 US.; 15.07.2004.; N 667299.
19. Дегтяренко В.И., Зеваков В.Ф., Дивоча В.А. Противовирусная активность гуминовых веществ. Пелоидотерапия распространённых заболеваний: сборник научных трудов. Пятигорск, 1985, С. 40-45.
20. Kotwal J., Kaczmarek J.N., Leivers S., Ghebremariam Y.T. Anti-HIV, Anti-Poxvirus, and Anti-SARS Activity of a Nontoxic, Acidic Plant Extract from the Trifollium Species. Annals of the New York Academy of Sciences, November, 2005.
21. Petala M., Dafou D., Kostoglou M., Karapantsios T., Kanata E., Chatziefstathiou A., Sakaveli F., Kotoulas K., et al. A physicochemical model for rationalizing SARS-CoV-2 concentration in sewage. Case study: The city of Thessaloniki in Greece. Science of the Total Environment. 2021 February 10, 755 (Pt 1):142855.
22. Vetvicka V., Baigorri R., Zamarreno A.M., Garcia-Mina J.M., Yvin J.-C. Glucan and humic acid: Synergistic Effects on the Immune System. Journal of medicinal food. 2010, 13 (4), P. 863-869.
23. Inglot A. D., Zielinksa-Jenczylik J., Piasecki E. A method to assess the immunomodulating effects of humic acid by measuring the hyporeactivity to interferon induction and tumor necrosis factor response. Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. Warszava, 1993, 41 (1), 73-80.
24. Sanmiguel P., Rondon B. I. Supplementation with humic substances affects the innate immunity. Revista MVZ Cordoba [online]. 2016, Vol. 21, №. 1, pp. 5198-5210.
25. Zykova M.V., Schepetkin I.A., Belousov M.V., Krivoshchekov S.V., Logvinova L.A., Bratishko K.A., Yusubov M.S., et al. Physicochemical Characterization and Antioxidant Activity of Humic Acids Isolated from Peat of Various Origins. Molecules. 2018, March 24, 23 (4): 753.
26. Muller F.L., Liu Y., Van Remmen H. Complex III releases superoxide to both sides of the inner mitochondrial membrane. Journal of Biological Chemistry. 2004, 279: 49064-49073.
27. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochemistry Journal. 2009, 417: 1-13.
28. Aeschbacher M., Graf C., Schwarzenbach R.P., Sander M. Antioxidant properties of humic substances. Environmental Science & Technology. 2012, May 1, 46(9): 4916-25.
29. Лимаре­ва Л.В., Семионова М.А. Интегральная оценка влияния гуминовых пелоидопрепаратов на острое экссудативное воспаление. Человек и лекарство: Тезисы докладов XI российского национального конгресса. Москва, 2004, С. 753.
30. С. Е. J. Van Rensburg and P. J. Naude. Potassium Humate Inhibits Complement Activation and the Production of Inflammatory Cytokines. Inflammation. 2009, 32(4), 270 - 276.
31. Исматова Р. Р., Зиганшин А. У., Дмитрук С. Е.. Влияние гумата натрия на аллергические реакции. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. 70(6), 29-31.
32. Российская В.В., Катунина Е.Е. и др. Характеристика противовоспалительной активности в ря­ду гумусовых кислот пелоидов по результатам морфологических исследова­ний. International Morphological Journal. Морфологические ведомости (приложение). 2004, №1-2, С. 4.
33. Johns Hopkins News Services; A report published as a collaborative effort between the National Institutes of Health (NIH), the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), the Arthritis Foundation, and the American College of Rheumatology; May, 1998.
34. Constance E. J. van Rensburg. The Antiinflammatory Properties of Humic Substances: A Mini Review. Phytotherapy research, 2015, 29: 791 – 795.
35. Полуянова И.Е. Биологическая активность гуминовых веществ, получаемых из торфа, и возможности их использования в лечебной практике. Республиканский центр по оздоровлению и санаторно-курортному лечению населения, Минск, Беларусь, Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2017, с. 114 – 122.
36. Исматова Р.Р., Зиганшин А.У., Дмитрук С.Е. Экспериментальное изучение гумата натрия из торфа для применения при аллергодерматозах. Современные наукоемкие технологии.  2007. № 3. С. 28–30.
37. Королева С.В., Львов С.Е., Калинников Ю.А., Вашурина И.Ю. Применение гумусовых кислот при лечении больных остеоартрозом коленных суставов. Вестник Ивановской медицинской академии. 2008. Т. 13, № 3. С. 47–51.
38. Парфенов В. В., Салмина З. А. Продукт окислительно-щелочной деструкции органических остатков биогенного происхождения. Токсиколого-гигиеническая характеристика. Медицина труда и промышленная экология, 1994. № 3.
39. Van Rensburg С. Е. J., Snyman J. R., Mokoele T., Cromarty A. D.. Brown Coal Derived Humate Inhibits Contact Hypersensitivity; An Efficacy, Toxicity and Teratogenicity Study. Inflammation. 2007, 30(5), Р. 148 – 152.