ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКЗОГЕННЫХ ПОЛИПРЕНОЛОВ, КАК СРЕДСТВА СТИМУЛЯЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА В КОМПЛЕКСНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Авторы:

Михайлова Емилия Ауреловна

Доктор медицинских наук, профессор
Харьковский национальный медицинский университет
Руководитель отдела психиатрии
ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков»
Национальная Академия медицинских наук Украины

Локошко Денис Владимирович

Клинический ординатор
МДП «Институт проблем управления» Национальной Академии наук Украины

Большакова Елизавета Михайловна

Студент
Федеральное государственное бюджетное
Образовательное учреждение высшего образования
Новосибирский государственный медицинский университет
Министерство здравоохранения Российской Федерации

Аннотация:

В статье освещены некоторые проблемы современных подходов к лечению инфекционных патологий, а также рассмотрены иммуностимулирующие свойства полипренолов растительного происхождения. Описаны перспективы использования этого класса соединений в качестве составляющей части комплексной терапии вирусных заболеваний.

Ключевые слова:

полипренолы, долихолы, долихолфосфатный цикл, гликопротеины, иммуноглобулины, интерферон, противовирусная терапия, острые респираторные инфекции.

Текст статьи:

Уже несколько десятилетий врачи-инфекционисты сталкиваются с рядом проблем, которые связаны с недостаточностью арсенала специфических лечебных средств. Причем эти проблемы усугубляются год от года. Так, например, специалисты давно обратили внимание на постоянно увеличивающуюся резистентность самых разнообразных бактериальных агентов к тем или иным препаратам-антибиотикам. Обусловлена эта резистентность, в основном, двумя причинами: во-первых, неправильным, неконтролируемым, а подчас и вовсе безосновательным приемом антибактериальных средств пациентами, а во-вторых, пролиферацией внутрибольничных штаммов, способных противостоять наиболее распространенным типам традиционных фармпрепаратов [1, 2, 3]. По сути, сегодня мы имеем своего рода «гонку вооружений», при которой задача фармацевтов – создавать все новые и новые классы и варианты антибиотиков, делая это быстрее, чем бактерии вырабатывают устойчивость к предыдущим разработкам.

В отношении же специфической противовирусной терапии ситуация выглядит еще более удручающе. В арсенале практического врача-инфекциониста на сегодняшний день почти отсутствуют средства, способные эффективно бороться с наиболее распространенными вирусными инфекциями. Ряд подобных препаратов все еще находится на той или иной стадии клинических испытаний, а подавляющее большинство из них вообще не демонстрируют подтвержденного проспективными исследованиями клинического результата. Противовирусные средства с доказанной эффективностью на сегодня – это небольшая группа антигерпетических, антицитомегаловирусных и антиретровирусных препаратов, а также средств для лечения гепатита В и С [4]. Противогриппозные препараты, относящиеся как к блокаторам М2-каналов, так и к ингибиторам нейроаминидазы, равно как и препараты для борьбы с вирусом Эбола, до сих пор не нашли однозначного признания в качестве эффективных лечебных средств у мирового медицинского сообщества.

Особую актуальность вопрос недостаточного арсенала противовирусных препаратов обретает буквально на наших глаза в свете объявленной ВОЗ пандемии коронавируса SARS-CoV-2 и вызываемого им тяжелого респираторного синдрома COVID-2019. Специфической терапии для лечения этой нозологии все еще не создано, а попытки использовать уже известные противовирусные препараты демонстрируют крайне нестабильную результативность – все сведения, имеющиеся на данный момент, разрознены и пока не обладают статистической достоверностью. То есть, врачам, которые борются с пандемией SARS-CoV-2, по большому счету остается только использовать симптоматическую терапию и поддерживающее лечение в тяжелых случаях (применение аппаратов ИВЛ и ЭКМО). А главные надежды на выздоровление пациентов связываются сейчас, в основном, с компетентностью их иммунной системы и как можно более быстрым развитием естественного иммунного ответа на коронавирусную инфекцию.

Также очевидно, что, учитывая скорость распространения пандемии, времени на вдумчивые, масштабные и длительные исследования и разработку специфических средств терапии попросту не остается. А значит, разумным шагом будет обратить внимание на те способы стимуляции иммунитета, которые помогут сократить срок начала эффективной иммунологической нейтрализации вирусных агентов в человеческом организме. В качестве одного из таких перспективных классов неспецифических иммуностимуляторов отечественные и зарубежные исследователи рассматривают экзогенные полипренолы растительного происхождения.

Полипренолы, или дегидродолихолы представляют собой группу ненасыщенных ациклических спиртов, имеющих разветвленную структуру. Их базовая формулы выглядит, как Н-(С5Н8)n-OH, где n – количество изопреновых комплексов. Данный класс соединений выделен у многих многоклеточных организмов. Но если в животных тканях полипренолы содержатся в следовых объемах, то в растительных организмах их концентрация достигает значений, которые позволяют говорить о промышленном способе их получения. Особенно богаты полипренолами иглы хвойных пород деревьев.

Биохимически экзогенные полипренолы не включаются в циклы обмена веществ человеческого организма. Но при этом, активно всасываясь в кишечнике, они транспортируются в печень, где с участием полипренолредуктазы метаболизируются до долихолов. А уже долихолы представляют собой важный биоактивный компонент, модулирующий долихилфосфатный цикл гликозилирования белков и, соответственно, синтеза гликопротеидов.

Иммуностимулирующие свойства полипренолов можно разделить на несколько направлений, согласно механизму биовзаимодействия:

1. В первую очередь следует отметить тот факт, что все без исключения иммуноглобулины, как сывороточные, так и расположенные на мембране В-лимфоцитов, представляют собой сложные четырехцепочечные гликопротеины. А значит, для их синтеза необходимо N–гликолизирование белков с участием долихолов [5].

Иммуноглобулины – это основа гуморальной иммунной защиты, в том числе и вирус-специфической. Адгезируясь на поверхности патогенов, они иммобилизируют их, а затем вызывают реакцию агглютинации. Кроме того, иммуноглобулины играют и сигнальную роль посредством опсонизации патогена и анонсирования его клеточному звену иммунитета – фагоцитам.

Наиболее распространенными среди иммуноглобулинов являются антитела, относящиеся к классу G (IgG). Они составляет более 75% от всех антител, находящихся в крови и межклеточной жидкости [6]. Также для противовирусной защиты организма особое значение имеют иммуноглобулина класса А [7]. Тот факт, что они находятся преимущественно в слизистых оболочках (в основном их димерная форма – IgA2 [8]) делает иммуноглобулины А крайне важным звеном профилактики острых респираторных инфекций, включая и COVID-19, которые как раз и проникают в организм человека преимущественно через слизистые. Помимо первой защитной линии на пути внедрения патологических вирусных агентов IgA также обладает способностью нейтрализовать бактериальные токсины, а значит, может рассматриваться в качестве неспецифического средства комплексной терапии вторичных бактериальных инфекций [9].

2. Второй механизм иммуностимулирующего действия полипренолов – это потенцирование действия интерферонов, которые представляют собой основу одного из важнейших звеньев неспецифического иммунитета, подавляющего в том числе и вирусные инфекции. Основной путь противовирусного действия интерферонов связан с индукцией ряда внутриклеточных белковых комплексов, которые ингибируют репликацию, сборку и/или выход вирусных частиц [10]. Помимо этого, посредством активации протеина р53 интерфероны вызывают апоптоз уже инфицированных клеток, ограничивая тем самым распространение вируса [11]. Наконец, через ускорение синтеза молекул главного комплекса гистосовместимости и активацию иммунопротеасом интерфероны напрямую стимулируют работу всей иммунной системы [12].

В первую очредь важен тот факт, что интерфероны сами по себе являются белками-гликопротеинами с молекулярной массой от 15 до 70 кДа, а значит, для их синтеза необходимы долихолы.

Кроме того, путь потенцирования полипренолами активности интерферона реализуется также и через увеличение клеточности центральных и перифериче­ских иммунокомпетентных органов (тимуса, костного мозга, селезенки, брыжеечных лимфатических узлов и др.). Пролиферация в них клеточных популяций закономерно приводит к росту продукции интерферона. Лейкоциты синтезируют альфа-интерферон, соединительнотканные фагоциты – бета-интерферон, а Т-лимфоциты и макрофаги – гамма-интерферон [10].

3. Наконец, третий тип иммуностимулирующего действия полипренолов связан со активизацией клеточного звена иммунитета: стимуляцией макрофагального фагоцитоза и повышением реактивности нейтрофилов. В первую очередь, такой эффект проявляется через интенсификацию синтеза гамма-интерферона, непосредственно увеличивающего активность макрофагов и других естественных киллеров [13]. Кроме того, схожим действием, через взаимодействие с Fc-рецептором CD89, обладает иммуноглобулин А [14].

Цитопротекторные противовирусные свойства полипренолов изучались преимущественно на примере гриппа и других острых респираторных синдромов. Рядом исследователей были получены весьма обнадеживающие результаты [15, 16]. Следовательно, есть все предпосылки для того, чтобы обратить повышенное внимание на возможность использования экзогенных полипренолов растительного происхождения в комплексной терапии и других вирусных инфекций, связанных с поражением дыхательной системы, включая и заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV-2.

В России изготовлением продуктов, включающих полипреноловые фракции, занимаются несколько компаний. Но только одна из них – VILAVI INT LTD – смогла получить патент (Патент на изобретение № 2701562) на собственную разработку, представляющую собой композицию на основе хвойной зелени и клеточного сока пихты. Компания занимается продажей продуктов здорового питания с экзогенными полипренолами растительного происхождения на основе SibXP Complex.

Список литературы:

1. Review on Antimicrobial Resistance // amr-review.org.
2. Antimicrobial resistance Fact, sheet N194 // who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance.
3. About Antimicrobial Resistance, CDC // cdc.gov/drugresistance/about.html.
4. Козлов С. Н., Страчунский Л. С. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. // Козлов С. Н. Москва: Боргес, 2002. 432 с.
5. Maverakis E., Kim K., Shimoda M., Gershwin M. E., Patel F., Wilken R., Raychaudhuri S., Ruhaak L. R., Lebrilla C. B. Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity: a critical review // Journal Of Autoimmunity. 2015. February (vol. 57). P. 1-13.
6. Junqueira, Luiz C.; Jose Carneiro. Basic Histology. McGraw-Hill Education, 2003.
7. Fagarasan S., Honjo T. Intestinal IgA synthesis: regulation of front-line body defences. // Nature Reviews. Immunology. 2003. January (vol. 3, no. 1). P. 63-72
8. Галактионов В. Г. Иммунология. // Галактионов В. Г. Москва: Издат. центр «Академия», 2004. 528 с.
9. Delacroix D. L., Dive C., Rambaud J. C., Vaerman J. P. IgA subclasses in various secretions and in serum. // Immunology. 1982. October (vol. 47, no. 2). P. 383-385.
10. Лечение интерфероном: Доклад научной группы ВОЗ // Научная группа ВОЗ по лечению интерфероном. Женева. 1–2 мая 1982 г. Всемирная Организация Здравоохранения. Москва: Медицина, 1984. 
11. Moiseeva O., Mallette F. A., Mukhopadhyay U. K., Moores A., Ferbeyre G. DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation // Molecular Biology of the Cell journal. 2006. Vol. 17, no. 4. P. 1583-1592.
12. Fensterl, V; Sen G. C. Interferons and viral infections // Biofactors. 2009. Т. 35, № 1. Р.14-20.
13. Хидырова Н.К., Хушбактова З.А. и соавт. Результаты экспериментального изучения иммунотропного действия полипренолов, выделенных из Alcea nudiflora. // Химико-фармацевтический журнал., 2016., Т. 50. № 1. С. 24-27.
14. Snoeck V., Peters I. R., Cox E. The IgA system: a comparison of structure and function in different species. // Veterinary Research. 2006. vol. 37, no. 3. P. 455-467
15. Li W.-J. and others. Antiviral activity of a nanoemulsion of polyprenols from Ginkgo leaves against influenza A H3N2 and hepatitis B virus in vitro. // Molecules | An Open Access Journal from MDPI., 2015. vol. 3. no. 20. P. 5137-5151.
16. Эрман Е.С., Дриневский В.П. и соавт. Основные принципы профилактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей. // Педиатрия., 2011., Т. 11. № 2. С. 61-67.

\